Twynsta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky ovlivňující systém renin-angiotenzin, blokátory receptorů pro
angiotenzinIItlaku upacientů sesenciální hypertenzí vzájemně doplňuje: jde oblokátorreceptoru angiotenzinuII,
telmisartan,adihydropyridinovýblokátor kalciového kanálu, amlodipin.
Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, který vede kesnížení krevního tlaku ve
větší míře, než je tomu ujednotlivých samostatných komponent.
Přípravek Twynstaužívaný jednou denně snižujeefektivně adůsledně krevní tlakpo dobu 24hodin
při podání dávkyvterapeutickém rozmezí.
Telmisartan
Telmisartan jespecifický blokátorreceptoru angiotenzinuII Svelmi vysokouafinitou vytěsňuje angiotenzinII zjeho vazebného místa na subtypu receptoruAT1,
který odpovídá za známé působení angiotenzinuII. Telmisartan nevykazujena receptoruAT1žádnou
parciální agonistickou aktivitu aváže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu kostatním receptorům, včetně AT2aostatních méně
charakterizovaných receptorůAT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinemII, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje učlověka
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje angiotenzin konvertující
enzymtelmisartan potencoval nežádoucí účinkyzprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80mg učlověkatéměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané
angiotenzinemII. Inhibiční účinek přetrvává po dobu24hodin aje měřitelný po dobu až 48hodin.
Po první dávce telmisartanu se vprůběhu tří hodin postupně začne projevovat jeho antihypertenzní
účinek. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle4až 8týdnů od zahájení léčby
apřetrvává během dlouhodobé terapie.
Antihypertenzní účinek trvá konstantně 24hodin po podání dávky přípravku včetně posledních
4hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního
tlaku. Vklinickýchstudiíchkontrolovaných placebem po dávce 40a 80mg telmisartanu je toto
potvrzeno poměrem minimálních amaximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80%.
Existuje zjevná závislost mezi podanou dávkou ačasem potřebným knávratu systolického krevního
tlaku na původní hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku nejsou vtomto aspektu
jednotné.
Upacientů shypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak idiastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Přispění diuretického anatriuretického efektu léčivého přípravku kjeho
hypotenznímu působení musí být ještě určeno. Antihypertenzní účinnosttelmisartanu je srovnatelná se
zástupci jiných tříd antihypertenziv telmisartan samlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem alisinoprilemPo náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
khodnotám před léčbou bezeznámek vzniku „rebound“ fenoménu.
Výskyt suchého kašle byl významně nižší upacientů léčených telmisartanem než upacientů léčených
inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu vklinických hodnoceních přímo srovnávajících tato dvě
antihypertenziva.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiíchAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorůpro angiotenzinII.
Studie ONTARGET byla vedena upacientů sanamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo upacientů sdiabetes mellitus 2.typu se známkami poškození
cílových orgánů.Studie VANEPHRON-D byla vedena upacientů sdiabetes mellitus 2.typu
adiabetickou nefropatií.
Vtěchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazateleana mortalitu, ale vporovnání smonoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem kpodobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE ablokátory receptorů proangiotenzinII.
Inhibitory ACE ablokátory receptorůpro angiotenzinII,proto nesmípacienti sdiabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorůpro angiotenzinII upacientů sdiabetes mellitus 2.typu achronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněnímnebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
zdůvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí acévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině saliskirenem než ve skupině splacebem azároveňnežádoucí
účinkyasledované závažné nežádoucí účinkyčastěji hlášeny ve skupině saliskirenem oproti placebové skupině.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů patřící do dihydropyridinovéskupiny pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontůmembrány buněk srdečního svalu ahladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního působení
amlodipinu je dán přímým relaxačním účinkem na hladkou svalovinu cév, což vede ke snížení
periferní cévní rezistence asnížení krevního tlaku. Experimentální údaje ukazují, že se amlodipin váže
na dihydropyridinováinon-dihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin působí relativně selektivně
na cévy, jeho účinek na buňky hladké svaloviny cév je větší než účinek na svalové buňky srdce.
Upacientů shypertenzí dávkování jednou denně klinicky významně sníží krevní tlak vpoloze vleže
naznak ivpoloze vestojepo celou dobu 24hodinového intervalu. Díky pomalému nástupu účinku se
po podávání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.
Upacientů shypertenzí anormální funkcí ledvin měly terapeutické dávky amlodipinu za následek
snížení renální vaskulární rezistence avzestup glomerulární filtrace aefektivního renálního
plazmatického průtoku beze změny filtrační frakce či proteinurie.
Amlodipin není spojován sžádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo se změnami
plazmatických hladin lipidů ajeho podávání je vhodné upacientů sastmatem, diabetem adnou.
Podávání upacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie akontrolovanáklinickáhodnocení založenána cvičení upacientů se srdečním
selháním třídy NYHAII-IV ukázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení měřenému
prostřednictvímtolerance cvičení, ejekční frakce levé komory aklinické symptomatologie.
Placebem kontrolovaná studie NYHAIII-IV užívajících digoxin, diuretika a inhibitory ACEukázala, že amlodipin nevedl ke zvýšení
rizika mortality nebo kombinované mortality amorbidity při srdečním selhání.
Vpokračovací,dlouhodobé,placebem kontrolované studii srdečním selháním třídy NYHAIII aIV bez klinických symptomů či objektivních nálezů
naznačujících základní ischemické onemocnění, užívajících stabilní dávkyinhibitorů ACE, digitalisu
adiuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Vtéžepopulaci byl
amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému.
Telmisartan/amlodipin
V8týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě slepé,placebem kontrolované faktoriální studii
sparalelnímiskupinamiu1461pacientů smírnou až závažnou hypertenzí tlak vsedě 95 a≤119mmHgkvýznamně vyššímu snížení diastolického isystolického krevního tlaku akvyššímíře dosažení
kontroly tlaku vporovnání smonoterapií jednotlivými komponentami.
Přípravek Twynstavykázal sdávkou související pokles systolického/diastolického krevního tlaku
napříč rozsahem terapeutických dávek ve výši -21,8/-16,5mmHg diastolického krevního tlaku <90mmHg bylo dosaženo u71,6%, respektive 74,8%, 82,1% a85,3%
pacientů. Hodnoty jsou přizpůsobeny na výchozí stav azemi.
Většina antihypertenzního účinku byla dosažena během 2týdnů od zahájení terapie.
Vpodskupině 1050pacientů se středně závažnou až závažnou hypertenzí 32,7-51,8% dostatečně reagovalo na monoterapii buď telmisartanem nebo amlodipinem. Pozorované
průměrné změny systolického/diastolického krevního tlaku při kombinované léčbě obsahující
amlodipin 5mg byly srovnatelné nebo vyšší než změny pozorované samlodipinem 10mg spojeny svýznamně nižším výskytem edému 80mg/5mg; 17,6% samlodipinem 10mgAutomatická ambulantní monitorace krevního tlaku potvrdila výsledky,pokud jde osnížení systolického adiastolického krevního tlaku pozorované
vklinických podmínkách,ato konzistentně po dobu celého 24hodinového dávkovacíhointervalu.
Vdalší multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii sparalelními
skupinami dostávalo celkem 1097pacientů smírnou až závažnou hypertenzí, ukterých nebylo
dosaženo adekvátní kontroly krevního tlaku amlodipinem vdávce 5mg, přípravek Twynsta
každá kombinace statisticky významně lepší než obě dávky monoterapie amlodipinem,pokud jde
osnížení systolického adiastolického krevního tlaku kombinaci 40mg/5mg a80mg/5mg versus -6,2/-5,7mmHg a-11,1/-8,0mmHg při amlodipinu5mg
a10mgsodpovídající monoterapií a56,7% při amlodipinu 5mg a10mga80mg/5mg ve srovnání samlodipinem 10mg Vjiné multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii sparalelními
skupinami dostávalo celkem 947pacientů smírnou až závažnou hypertenzí, ukterých nebylo
dosaženo adekvátní kontroly krevního tlaku amlodipinem vdávce 10mg, přípravek Twynsta
kombinace statisticky významně lepší než monoterapie amlodipinem,pokud jde osnížení
diastolického asystolického krevního tlaku 40mg/10mg a80mg/10mg versus -7,4/-6,5mmHg při amlodipinu 10mgdosaženo vyšší míry kontroly diastolického krevního tlaku ve srovnání smonoterapií a66,5% při kombinaci40mg/10mg a80mg/10mgversus 51,1% při amlodipinu 10mgVe dvou korespondujících otevřených studiích sdlouhodobým sledováním,které trvaly po dobu
dalších 6měsíců, se účinek přípravku Twynstaudržel po celé hodnocené období. Vedle toho bylo
prokázáno, že se uněkterých pacientů skrevním tlakem nedostatečně kontrolovaným přípravkem
Twynsta40mg/10mg projevil dodatečný pokles krevního tlaku po zvýšení dávky přípravku Twynsta
na 80mg/10mg.
Celkový výskyt nežádoucích účinků přípravku Twynstavprogramu klinických hodnocení byl nízký,
nežádoucí účinky zaznamenalo pouze 12,7% léčených pacientů. Nejčastěji se vyskytujícími
nežádoucími účinky byly periferní edém azávrať ve shodě snežádoucími účinky očekávanými zbezpečnostních profilů jednotlivých komponent
telmisartanu aamlodipinu. Žádné nové nebo závažnější nežádoucí účinky nebyly pozorovány. Příhody
se vztahem kedému kteří dostávali přípravek Twynsta,oproti pacientům, kteří užívali amlodipin 10mg. Vhodnocení
sfaktoriálním uspořádáním byl výskyt edému 1,3% upřípravku Twynsta40mg/5mg a80mg/5mg,
8,8% upřípravku Twynsta40mg/10mg a80mg/10mg a18,4% uamlodipinu 10mg. Upacientů
skrevním tlakem nekontrolovaným amlodipinem 5mg byl výskyt edému 4,4% pro dávky
40mg/5mg a80mg/5mga24,9% pro amlodipin 10mg.
Antihypertenzní účinek přípravku Twynstabyl podobný bez ohledu na věk apohlaví abyl podobný
upacientů sdiabetem ibez diabetu.
Přípravek Twynstanebyl studován vžádné jiné populaci pacientů než vpopulaci pacientů
shypertenzí. Telmisartan byl studován vrozsáhlé studii zaměřenéna výsledky u25620pacientů
svysokým kardiovaskulárním rizikem schronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou pectoris aangiograficky
dokumentovaným onemocněním koronárních tepen.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Twynstauvšech podskupin pediatrické populace shypertenzí upediatrické populaceviz bod4.2