Tutecvi combi Vedlejší a nežádoucí účinky

S vildagliptinem/metforminem nebyly provedeny žádné terapeutické klinické studie. Avšak
bioekvivalence vildagliptinu/metforminu byla demonstrována souběžným podáváním vildagliptinu a
metforminu (viz bod 5.2). Údaje, zde demonstrované, se vztahují k souběžnému podávání vildagliptinu
a metforminu, kde byl vildagliptin přidáván k metforminu. Nejsou k dispozici studie, kde by byl
metformin přidáván k vildagliptinu.

Souhrn bezpečnostního profilu
Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a nevyžadovala
přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem, etnikem, délkou léčby
nebo denní dávkou.

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli pacienti
obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty funkčních jaterních testů se po vysazení
léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie,
v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo AST ≥ 3x ULN (hodnoceno jako
přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 %, pro
vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny
komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a
nebyla doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.


U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní skupinou.
Větší množství případů bylo zaznamenáno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s inhibitory
angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Většina případů byla mírného charakteru a
odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako
monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a
absolutní frekvence. Nežádoucí účinky uvedené v Tabulce 5 jsou založeny na informacích dostupných
v Souhrnu údajů o přípravku pro metformin dostupný v EU. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a metforminem ve dvojitě
zaslepených studiích (N = 208)

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Časté Třes
Časté Bolesti hlavy
Časté Závratě
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin nebylo
hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ani ve skupinách léčených kombinací 100 mg
vildagliptinu denně + metformin nebo placebo + metformin.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících vildagliptin s metforminem
(1 %) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo + metformin (0,4 %). V ramenech s vildagliptinem
nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích při denní dávce 100 mg vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost od výchozí
hodnoty, pokud byl podáván s metforminem (respektive +0,2 a -1,0 kg pro vildagliptin a placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná
rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s derivátem sulfonylurey

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg dvakrát denně
v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey (N = 157)

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Časté Třes
Časté Závratě
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Asténie

Popis vybraných nežádoucích účinků

Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlašených v léčebné skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 0,6% v placebo + metformin + glimepirid skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1% ve skupině vildagliptin +
metformin + glimepirid oproti 1,9% v placebo + metformin + glimepirid skupině). Jedna závažná
hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině vildagliptinu
a -0,1 kg v placebo skupině).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně v
kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (N =
371)

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy Časté Snížená hladina glukózy v krvi
Poruchy nervového systému Časté Bolesti hlavy
Časté Zimnice
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea
Časté Gastroezofageální refluxní
choroba
Méně časté Průjem
Méně časté Plynatost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v kombinaci s
inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu nežádoucích účinků 0,3 % ve
skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % v léčebné skupině s
vildagliptinem oproti 16,4 % v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické příhody
ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí hmotnosti
ve skupině vildagliptinu a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).


Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci.

Vildagliptin

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně jako
monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (N = 1 855)

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi vzácné Infekce horních cest
dýchacích
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému Časté Závratě
Méně časté Bolesti hlavy
Cévní poruchy Méně časté Periferní edém
Gastrointestinální poruchy Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté Artralgie


Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií nebyl celkový rozsah přerušení léčby v důsledku nežádoucích
účinků větší u pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu denně (0,3 %) než u pacientů užívajících
placebo (0,6 %) nebo komparátory (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla hlášena u
0,4 % (7 z 1 885) pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu denně ve srovnání s 0,2 % (2 z 1 082)
pacientů ve skupině léčené aktivním komparátorem nebo placebem. Závažné nebo těžké příhody nebyly
hlášeny.

V klinických studiích při denní dávce 100 mg vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost od výchozí
hodnoty, pokud byl podáván jako monoterapie (respektive -0,3 a -1,3 kg pro vildagliptin a placebo).

Klinická hodnocení trvající až 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či nepředvídaná rizika
v monoterapii vildagliptinem.

Metformin

Tabulka 5 Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Snížení absorpce vitaminu
B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému Časté Kovová chuť
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Velmi časté Zvracení
Velmi časté Průjem
Velmi časté Bolesti břicha
Velmi časté Ztráta chuti k jídlu
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Odchylky jaterních
funkčních testů nebo
hepatitida**
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Kožní reakce jako
zarudnutí kůže, pruritus a
kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při dlouhodobé
léčbě pacientů metforminem. Doporučuje se uvažovat o takové etiologii u pacientů s megaloblastickou
anemií.
**Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy, ustupující po
vysazení metforminu

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů spontánně
mizí. Aby se jim předešlo, je doporučeno užívat metformin ve 2 dávkách denně během jídla nebo po
jídle. Pomalé zvyšování dávky může také zlepšit gastrointestinální snášenlivost.

Postmarketingové sledování

Tabulka 6 Postmarketingové nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Není známo Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní
po vysazení léčivého přípravku)

Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo Kopřivka
Není známo Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně
bulózního pemfigoidu


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek