Tutecvi combi Bezpečnost (v těhotenství)

Byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů s kombinací léčivých látek obsažených v přípravku
Tutecvi Combi. Žádné nové toxicity, které by souvisely s kombinací látek nebyly identifikovány.
Následující údaje jsou nálezy ze studií provedených individuálně s vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno zpomalení
přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních pěnových
makrofágů. Do dávky 25 mg/kg u potkanů (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší
(142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice, průjem
a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility, reprodukce
nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální toxicita byla hodnocena
u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence volných žeber spojená se sníženou
hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení
hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při
závažné toxicitě pro matky, dávky do 50 mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie
pre a postnatálního vývoje byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s

toxicitou pro matku při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles
motorické aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení incidence
nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie kancerogenity byla
provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla pozorována zvýšená
incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek
expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Na základě
chybějící genotoxicity vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze u jednoho
druhu a vysokého stupně systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány, nelze zvýšenou
incidenci těchto nádorů u myší považovat za reprezentativní a signifikantní riziko pro člověka.

Ve 13 týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány kožní léze.
Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při dávce 5 mg/kg/den
(přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly pozorovány pouze puchýře, které
byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění
kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami byly
zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg).
Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní
u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin
Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.