Truvada Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Bioekvivalence jedné potahované tablety přípravku Truvada s jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu
200 mg a jednou potahovou tabletou tenofovir-disoproxilu 245 mg byla stanovena po podání
jednorázové dávky zdravým jedincům nalačno. Po perorálním podání přípravku Truvada zdravým
jedincům jsou emtricitabin a tenofovir-disoproxil rychle absorbovány a tenofovir-disoproxil je
konvertován na tenofovir. Maximální koncentrace emtricitabinu a tenofoviru jsou pozorovány v séru
během 0,5 až 3,0 h po podání nalačno. Podání přípravku Truvada s jídlem vede ke zpoždění v
dosažení maximálních koncentrací tenofoviru přibližně o tři čtvrtě hodiny a ke vzestupu AUC
tenofoviru přibližně o 35 % a Cmax přibližně o 15 %, je-li podán s velmi tučným nebo lehkým jídlem,
ve srovnání s podáním nalačno. Za účelem optimalizace absorpce tenofoviru se doporučuje, aby byl
přípravek Truvada užíván s jídlem.

Distribuce

Objem distribuce po intravenózním podání byl u emtricitabinu přibližně 1,4 l/kg a u tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu jsou emtricitabin
a tenofovir distribuovány po celém lidském organizmu. Vazba emtricitabinu na lidské plazmatické
proteiny byla in vitro < 4 % a probíhala nezávisle na koncentraci v rozmezí od 0,02 do 200 μg/ml.
V rozmezí koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml byla in vitro vazba tenofoviru na plazmatické
proteiny menší než 0,7 % a na sérové proteiny menší než 7,2 %.

Biotransformace

Metabolismus emtricitabinu je omezený. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu, přičemž vzniká 3'-sulfoxid diastereoisomer glukuronovou, přičemž vzniká 2'-O-glukuronid tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy CYP450. Ani emtricitabin a ani
tenofovir neinhiboval in vitro metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv hlavními lidskými
CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku. Emtricitabin rovněž neinhiboval
uridin-5'-difosfoglukuronyl transferázu, enzym zodpovídající za glukuronidaci.

Eliminace

Emtricitabin je primárně vylučován ledvinami, přičemž celá dávka se objeví částečně v moči
v moči jako tři metabolity. Průměrná systémová clearance emtricitabinu byla 307 ml/min. Po
perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin.

Tenofovir je primárně vylučován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se přibližně 70-80 % dávky vylučuje močí v nezměněném stavu.
Průměrná zjevná clearance tenofoviru byla přibližně 307 ml/min. Renální clearance byla odhadnuta
přibližně na 210 ml/min, což je více než míra glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární
sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru. Po perorálním podání je poločas eliminace
tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Starší populace

Farmakokinetické studie s emtricitabinem či tenofovirem nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví

Farmakokinetiky emtricitabinu a tenofoviru jsou podobné jak u pacientů tak u pacientek.

Etnikum

U emtricitabinu nebyl zjištěn žádný klinicky důležitý farmakokinetický rozdíl z důvodu etnického
původu. Farmakokinetika tenofoviru studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s přípravkem Truvada nebyly prováděny u dětí a dospívajících 18 letHIV-1 věku 2 až < 12 let. Expozice tenofoviru u těchto pediatrických pacientů užívajících perorálně denní
dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxil v dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti v
maximální dávce až 245 mg byla podobná jako expozice u dospělých pacientů užívajících jednou
denně dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg. Farmakokinetické studie s tenofovir-disoproxilem nebyly
prováděny u dětí mladších než 2 roky. Obecně je farmakokinetika emtricitabinu u kojenců, dětí a
dospívajících
Předpokládá se, že farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru bude u dospívajících infikovaných a neinfikovaných HIV-1 podobná, a to na základě podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospívajících a dospělých infikovaných HIV-1 a podobných
expozic emtricitabinu a tenofoviru u dospělých infikovaných a neinfikovaných HIV-1.

Porucha funkce ledvin

Pro emtricitabin a tenofovir po souběžném podání samostatných přípravků nebo ve formě přípravku
Truvada existují u pacientů s poruchou funkce ledvin pouze omezené farmakokinetické údaje.
Farmakokinetické parametry byly převážně stanoveny po podání jednorázových dávek emtricitabinu
200 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruch
funkce ledvin. Stupeň poruchy funkce ledvin byl definován podle výchozí clearance kreatininu středně těžká porucha funkce při CrCl = 30-49 ml/min a těžká porucha funkce
při CrCl = 10-29 ml/min
Průměrná hodnota s normální funkcí ledvin, je zvýšena na 20 25 poruchou funkce ledvin. Průměrná hodnota 185 u jedinců s lehkou poruchou, na 6 009 15 985
Očekává se, že prodloužený interval mezi dávkami přípravku Truvada u pacientů infikovaných HIV-se středně těžkou poruchou funkce ledvin by měl vést k vyšší vrcholové plazmatické koncentraci a
nižší hodnotě Cmin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. U jedinců v terminálním stádiu
onemocnění ledvin mezi dialýzami podstatně zvýšila během 72 hodin na 53 48 hodin na 42 857
U HIV infikovaných pacientů s poruchou funkce ledvin byla provedena malá klinická studie hodnotící
bezpečnost, antivirovou aktivitu a farmakokinetiku tenofovir-disoproxilu v kombinaci s
emtricitabinem. Podskupina pacientů s výchozí clearance kreatininu mezi 50 a 60 ml/min, užívajících
jednu dávku denně, měla 2 - 4krát vyšší expozici tenofoviru a zhoršení funkce ledvin.

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována. Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě
by bylo možné doporučit dávkování
Porucha funkce jater

Farmakokinetika přípravku Truvada nebyla studována u jedinců s poruchou funkce jater.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm
jaterní insuficience. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u jedinců infikovaných HBV podobná
jako farmakokinetika u zdravých jedinců a u jedinců infikovaných HIV.

Jedincům neinfikovaným HIV s různým stupněm poruchy funkce jater hodnocené podle Child-Pugh-
Turcottovy Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatnĕji změněna, což
nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné hodnoty odchylky v %050 středně těžkou poruchou funkce jater a 305 těžkou poruchou funkce jater.