Truvada Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience hepatitidy B.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány,
jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují
reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.

Jak emtricitabin-trifosfát, tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a
in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro

Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a
s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Rezistence

In vitro: Rezistence pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena
vznikem mutace M184V/I emtricitabinu nebo mutací K65R tenofoviru. Viry rezistentní
k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na
didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo
didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti
s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-
disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři
nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy TAMscitlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.

Léčba HIV-1in vivo: V otevřené randomizované klinické studii neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při
předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byly nálezy následující:

• Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a u 10/29 u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu test porovnávající všechny pacienty ze skupiny emtricitabinu+tenofovir-disoproxilu se všemi ze
skupiny lamivudinu/zidovudinu• Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru
u 13/19 u 21/29
Preexpoziční profylaxe in vivo: Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců
neinfikovaných HIV-1 byly analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin K65R, K70E, M184V a M184Iemtricitabin. V klinické studii iPrEx nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E,
M184V nebo M184I v době sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do
studie. U 3 z 10 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace
M184I a M184V viru HIV, u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívající přípravek Truvada a u 1 z 8 jedinců
ve skupině užívající placebo.

V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E,
M184V nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie.
U 2 ze 14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R
viru HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV

Klinické údaje

Léčba infekce HIV-1: V otevřené randomizované klinické studii infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky buď emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz
v dávkovacím režimu jednou denně denně a efavirenz jednou denně byl podáván od 96. do 144. týdne přípravek Truvada a efavirenz. Randomizované skupiny měly
podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA buněk CD4 dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy
sekundární účinnosti po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů s koncentracemi HIV-1 RNA < nebo < 50 kopií/ml a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou.

Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu,
tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s fixní kombinací
lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v Tabulce 4. Údaje týkající se sekundárního
cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v Tabulce 4.

Tabulka 4: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které pacienti
s infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxil
a efavirenz

GS-01-Léčba po dobu 48 týdnů
GS-01-Léčba po dobu 144 týdnů
瑥efavirenz
Lamivudin+
zidovudin+
efavirenz
Emtricitabin+
瑥efavirenz*
Lamivudin+
zidovudin+
efavirenz
HIV
71 % 瀀HIV
64 % 瀀Průměrná změna
s výchozí
hodnotou buněk/mm3+190Rozdíl ⨀a efavirenz.
** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk CDTLOVR = Time to Loss of Virologic Response a: Van Elterenův test

V randomizované klinické studii podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci s lopinavirem/ ritonavirem
podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 % pacientů prokázáno
< 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným
lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly
+185 buněk/mm3, resp. +196 buněk/mm3.

Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole
HIV infekce vede k redukci HBV DNA
Preexpoziční profylaxe: Studie iPrEx 499 mužů předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4 237 osobo-roků. Základní
charakteristiky jsou shrnuty v Tabulce 5.

Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288
Placebo
Truvada
Věk Rasa, N Černoch/AfroameričanBělochMíšenec一Hispánci/Latinoameričané, N Sexuální rizikové faktory při screeningu
Počet partnerů za uplynulých 12栠ᄁسمم唀刀URAI s partnerem infikovaným HIV uplynulých 6 měsíců, N ㄀〰Účast na transakčním sexu za posledních 6Partner s potvrzenou infekcí HIV+ za posledních 6啒䅉
Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním
análním stykem jsou uvedeny v Tabulce 6. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při
vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol
Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288
Placebo Truvada P-hodnotaa, b
Analýza účinnosti mITT
Sérokonverze/N 83/1217 48/1224 0,Relativní snížení rizika URAI během 12 týdnů před screeningem, analýza mITT
Relativní snížení rizika podskupiny b Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na počátku léčby až po
první návštěvu
Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 vyvážená studie případů a kontrol
Skupina Lék zjištěn Lék nezjištěn
Relativní snížení rizika
HIV-pozitivní jedinci 4 HIV-negativní jedinci s vyváženou
kontrolou 63 a Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, periodu 8 týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických nebo intracelulárních hladin léků tenofovir-
disoproxilu-DP byly použity pouze vzorky subjektů randomizovaných do skupiny užívajících přípravek Truvada.

Klinická studie Partners PrEP 245 mg nebo placebo u 4 758 jedinců neinfikovaných HIV-1 z Keni a Ugandy v serodiskordantních
heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osobo-roků. Základní charakteristiky
jsou shrnuty v Tabulce 8.

Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380

3ODFHER
Q7HQRIRYLU-
GLVRSUR[LO
245 mg
7UXYDGD
Q9N3RKODYtMuži 963 Ženy 621 .OtþRYpVdaná/ženatý za partnera účastnícího se
studie
1552 Doba účastnícím se studie
7,1 Doba diskordantní stav
0,4
Incidence sérokonverze HIV je uvedena v Tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla 0,osobo-roků expozice přípravku Truvada a míra sérokonverze HIV-1 u žen byla 0,95/100 osobo-roků
expozice přípravku Truvada. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při vyhodnocení hladin
léků v plazmě nebo intracelulárních hladin léků a byla vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo
poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno v Tabulce 10.

Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380
3ODFHER
7HQRIRYLU-
GLVRSUR[LO6pURNRQYHU]H1DRelativní snížení rizika a Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze skupin a placeba.

Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO-US-104-0380
Kvantifikace léku
Počet se zjištěným tenofovirem /
celkový počet vzorků
Odhad rizika k ochraně před HIV-=MLãWQêWHQRIRYLUX
3tSDG5HODWLYQtSkupina FTC/
tenofovir-disoproxila 3/12 disoproxila 6/17 Adherence
Účastníci podstudie adherenceb
3ODFHER
7HQRIRYLU-GLVRSUR[LO
2455HODWLYQtSérokonverze / Nb 14/404 s přípravkem Truvada. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické hladiny tenofoviru byly použity pouze vzorky ze skupin
Případ nebo Kohorta od subjektů randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir-disoproxil 245 mg nebo do skupiny
užívající přípravek Truvada.
b Účastníci podstudie byli aktivně sledováni ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv v domácnosti a
počítáním prášků a bylo jim poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Truvada u dětí mladších než 12 let nebyla stanovena.

Léčba infekce HIV-1 u pediatrické populace
U pediatrické populace s infekcí HIV-1 nebyly provedeny žádné klinické studie s přípravkem
Truvada.

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Truvada byla stanovena na základě studií s emtricitabinem a
tenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.

Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin
kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů dosáhlo ≤ 50 kopií/ml
Studie s tenofovir-disoproxilem
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku
12 až < 18 let tenofovir-disoproxil základním režimem studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace
údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změna ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil, resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem, došlo k poklesu Z-skóre BMD bederní
páteře o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno, buď na náhrazení
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po
vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem, nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
v 48. týdnu a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u
žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Preexpoziční profylaxe u pediatrické populace
Předpokládá se, že účinnost a bezpečnost přípravku Truvada při preexpoziční profylaxi u
dospívajících, kteří dodržují denní dávkovací schéma, budou podobné jako u dospělých, kteří dodržují
stejné denní dávkovací schéma. Možné účinky dlouhodobého užívání přípravku Truvada na ledviny a
kosti při preexpoziční profylaxi u dospívajících jsou nejisté