Trulicity Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; antidiabetika, kromě inzulinů ATC kód:
A10BJ
Mechanismus účinku

Dulaglutid je dlouhodobě působící agonista receptoru pro glukagon-like peptid 1 se skládá z 2 identických disulfidových řetězců, z nichž každý obsahuje sekvenci modifikovaného
humánního GLP-1 analogu kovalentně vázaného na fragment těžkého řetězce humánního imunoglobulinu G4 je přibližně z 90% homologní s nativním humánním GLP-1 poločas 1,5-2 minuty v důsledku degradace působením DPP-4 a renální clearance. Na rozdíl od
nativního GLP-1 je dulaglutid rezistentní vůči degradaci působením DPP-4 a má velkou velikost, což
zpomaluje absorpci a snižuje renální clearance. Tyto technické vlastnosti vedou k rozpustné formě a
prodlouženému biologickému poločasu 4,7 dne, a proto je přípravek vhodný pro subkutánní podávání
jednou týdně. Kromě toho byla molekula dulaglutidu vytvořena tak, aby nedošlo k imunitní odpovědi
závislé na Fcγ receptoru a aby se snížil imunogenní potenciál.

Dulaglutid vykazuje několik antihyperglykemických účinků GLP-1. Při vyšších koncentracích
glukózy zvyšuje dulaglutid intracelulární cyklický AMP vede k uvolnění inzulinu. Dulaglutid potlačuje sekreci glukagonu, o kterém je známo, že je
nepřiměřeně zvýšen u pacientů s diabetem 2. typu. Nižší koncentrace glukagonu vedou ke snížené
hepatální produkci glukózy. Dulaglutid také zpomaluje vyprazdňování žaludku.

Farmakodynamické účinky

Dulaglutid zlepšuje glykemickou kontrolu prostřednictvím trvalého snížení glykémií nalačno, před
jídlem a po jídle u pacientů s diabetem 2. typu, počínaje první aplikací dulaglutidu a trvající po celý
dávkovací interval při dávkování jedenkrát týdně.

Farmakodynamická studie u dulaglutidu prokázala u pacientů s diabetem 2. typu obnovu první fáze
sekrece inzulinu na úroveň, která překročila hladiny pozorované u zdravých jedinců na placebu a
zlepšila druhou fázi sekrece inzulinu jako odpověď na intravenózní bolus glukózy. Ve stejné studii
zvýšila jednorázová dávka 1,5 mg dulaglutidu maximální sekreci inzulinu z β buněk a zlepšila funkci
β buněk u pacientů s diabetem mellitem 2. typu v porovnání s placebem.

V souladu s farmakokinetickým profilem má dulaglutid farmakodynamický profil vhodný pro
podávání jednou týdně
Klinická účinnost a bezpečnost

Glykemická kontrola
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byly hodnoceny v deseti randomizovaných, kontrolovaných
studiích fáze 3 zahrnujících 8 035 pacientů s diabetem 2. typu. Z těchto pacientů bylo 1 644 ≥ 65 let, z
nichž 174 bylo ≥ 75 let. Tyto studie zahrnovaly 5 650 pacientů léčených dulaglutidem, z nichž 1 bylo léčeno přípravkem Trulicity 0,75 mg týdně, 2 862 bylo léčeno přípravkem Trulicity 1,5 mg
týdně, 616 bylo léčeno přípravkem Trulicity 3 mg týdně a 614 bylo léčeno přípravkem Trulicity
4,5 mg týdně. Ve všech studiích vedl dulaglutid ke klinicky významnému zlepšení glykemické
kontroly podle měření glykosylovaného hemoglobinu A1c
Monoterapie
Dulaglutid byl hodnocen v 52 týdenní studii s aktivní kontrolou v porovnání s metforminem.
Přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg byl lepší než metformin a významně vyšší podíl pacientů dosáhl cíle HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % u přípravku Trulicity 1,5 mg a
přípravku Trulicity 0,75 mg, v uvedeném pořadí v porovnání s metforminem v týdnu 26.

Tabulka 2. Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u monoterapie dulaglutidem v porovnání
s metforminem

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
%
PPROO NJ
26 WêGQ$
Dulaglutid 1,5 mg
jednou týdně
-0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,Dulaglutid 0,75jednou týdně
-0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#
Metformin
㄀ -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,52 týdnů
Dulaglutidjednou týdně
-0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,Dulaglutid 0,75jednou týdně
-0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09#
Metformin
㄀ -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro non-inferioritu, †† 1stranná p-hodnota
< 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti metforminu, hodnoceno pouze
pro HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s metforminem
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 % FBG = glykémie nalačno
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a metforminu
byl 0,062, 0,15 a 0,09 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Nebyly pozorovány žádné případy
závažné hypoglykémie.

Kombinovaná léčba s metforminem
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii kontrolované placebem a aktivní
kontrolou přípravkem Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg vedla k vyššímu snížení HbA1c v porovnání se sitagliptinem v
týdnu 52 spolu s významně vyšším podílem pacientů, kteří dosáhli HbA1c cílů < 7,0 % a ≤ 6,5 %.
Tyto účinky trvaly do konce studie
Tabulka 3: Výsledky 104 týdenní studie s placebem a aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu
v porovnání se sitagliptinem

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
%
PPROO NJ
26 WêGQ$
Dulaglutid 1,5 mg
jednou týdně
-1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##
Dulaglutid 0,75jednou týdně
-1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,##

Placebo Sitagliptin
㄰　týdně -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,52 týdnů
Dulaglutid 1,5jednou týdně
-1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03##
Dulaglutid 0,75jednou týdně
-0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##
Sitagliptin
㄰　týdně -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,104 týdnů
Dulaglutid 1,5jednou týdně
-0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88##
Dulaglutid 0,75jednou týdně
-0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,Sitagliptin
㄰　týdně -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,†† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání se
sitagliptinem, hodnoceno pouze pro HbA1c v 52. a 104. týdnu
‡‡ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s
placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c
** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem
## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání se sitagliptinem
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a sitagliptinu
byl 0,19, 0,18 a 0,17 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné
případy závažné hypoglykémie.

Bezpečnost a účinnost dulaglutidu byla hodnocena ve studii s aktivní kontrolou denněvedla k podobnému snížení HbA1c a podílu pacientů dosahujících HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 % v
porovnání s liraglutidem.

Tabulka 4. Výsledky 26 týdenní studie s aktivní kontrolou u jedné dávky dulaglutidu v porovnání
s liraglutidem

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤6,5 %
26 týdnů
'XODJOXWLGMHGQRXQ
-1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90#
Liraglutid⬀denně pouze pro HbA1c.
# p < 0,05 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s liraglutidem.
+ Pacienti randomizovaní do liraglutidu zahájili léčbu dávkou 0,6 mg/den. Po 1. týdnu byla dávka
titrována na 1,2 mg/den a pak v 2. týdnu na 1,8 mg/den.
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg byl
0,12 epizod/pacienta/rok a u liraglutidu 0,29 epizod/pacienta/rok. Nebyly pozorovány žádné případy
závažné hypoglykémie.

Kombinovaná léčba s metforminem a derivátem sulfonylurey
Ve studii s aktivní kontrolou trvající 78 týdnů byl srovnáván dulaglutid s inzulinem glarginem, kdy
oba byly podávány se základní léčbou metforminem a derivátem sulfonylurey. V 52. týdnu prokázal
přípravek Trulicity 1,5 mg vyšší snížení HbA1c než inzulin glargin, což trvalo 78 týdnů; zatímco
snížení HbA1c u přípravku Trulicity 0,75 mg nebylo horší než u inzulinu glarginu. U přípravku
Trulicity 1,5 mg dosáhlo významně vyšší procento pacientů cílové hodnoty HbA1c < 7,0 % nebo
≤ 6,5 % v 52. a 78. týdnu v porovnání s inzulinem glarginem.

Tabulka 5. Výsledky 78 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s
inzulinem glarginem

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤6,5%
52 týdnů
'XODJOXWLGMHGQRXQ
-1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##
Dulaglutid 0,75jednou týdně
-0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33##
Inzulinjednou denně
-0,63 30,9 13,5 -1,76 1,78 týdnů
Dulaglutid 1,5jednou týdně
-0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##
Dulaglutid 0,75jednou týdně
-0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54##
Inzulinjednou denně
-0,59 30,5 16,6 -1,58 1,† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro noninferioritu, †† 1stranná p-hodnota
< 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu, hodnoceno
pouze pro HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem
+ Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno
< 5,6 mmol/l
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu
glarginu byl 1,67, 1,67 a 3,02 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu 1,5 mg byly
pozorovány dva případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly
pozorovány u inzulinu glarginu.

Kombinovaná léčba se sulfonylureou
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu podávaného jako přídatná léčba k sulfonylmočovině byla
zkoumána ve studii kontrolované placebem o délce 24 týdnů. Léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg v
kombinaci s glimepiridem měla za následek statisticky významné snížení HbA1c ve srovnání s
placebem v kombinaci s glimepiridem ve 24. týdnu. U Trulicity 1,5 mg dosáhlo ve 24.týdnu v
porovnání s placebem významně vyšší procento pacientů cílového HbA1c < 7,0 % a ≤ 6,5 %.

Tabulka 6. Výsledky 24 týdenní studie s kontrolou placebem u dulaglutidu jako přídatné terapii ke
glimepiridu

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤6,5%
24 týdnů
'XODJOXWLGMHGQRX8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,Placebo ** p < 0.001 pro léčebnou skupinu s dulaglutidem porovnávanou s placebem
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Četnosti výskytů zdokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a u placeba
byly 0,90 a 0,04 epizod/pacienta/rok, respektive. Pro dulaglutid ani pro placebo nebyly pozorovány
žádné případy závažné hypoglykémie.

Kombinovaná léčba s SGLT2 inhibitorem s metforminem nebo bez něj
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu přidaného k léčbě inhibitorem kotransportéru sodíku a glukózy typu
byly hodnoceny v 24týdenní studii kontrolované placebem. Výsledkem léčby přípravkem Trulicity
0,75 mg nebo přípravkem Trulicity 1,5 mg v kombinaci s SGLT2i bylo statisticky významné snížení
hladin HbA1c ve 24. týdnu, v porovnání s léčbou placebem v kombinaci s SGLT2i. U přípravků
Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg významně vyšší procento pacientů dosáhlo cílového HbA1c < 7,0 % a
≤ 6,5 % ve 24. týdnu v porovnání s placebem.

Tabulka 7. Výsledky 24týdenní placebem kontrolované studie dulaglutidu přidanému k léčbě SGLT2i

HbA1c na
počátku
studie
6WHGQt
]PQD
+E$F
3DFLHQWLFtORYpKRZměna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤ 6,5 %
24 týdnů
'XODJOXWLGMHGQRX -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,Dulaglutid 1,5jednou týdně
-1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,Placebo 1. druhu
** p < 0,001 ve skupině léčené dulaglutidem v porovnání s placebem
^ Pacienti, kteří byli vyřazeni z ranodomizované léčby před 24. týdnem byli považováni za nesplňující
cíl.
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Míry doložených symptomatických hypoglykémií při užívání dulaglutidu 0,75 mg, dulaglutidu 1,5 mg
a placeba byly 0,15 a 0,16 a 0,12 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Jeden pacient hlásil
závažnou hypoglykémii při léčbě dulaglutidem 0,75 mg v kombinaci s léčbou SLGT2i, žádný při
léčbě dulaglutidem 1,5 mg nebo placebem.

Kombinovaná léčba s metforminem a pioglitazonem
Ve studii kontrolované placebem a s aktivní kontrolou metforminem a pioglitazonem prokázal přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superioritu ve snížení
HbA1c ve srovnání s placebem a exenatidem s významně vyšším procentem pacientů, kteří dosáhli
cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 %

Tabulka 8. Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání
s exenatidem

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤6,5 %
26 týdnů
'XODJOXWLG 1,5 mg
MHGQRXQ
-1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**
Dulaglutid 0,75jednou týdně
-1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */##
Placebo ㄰denně
8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,52 týdnů
Dulaglutid 1,5jednou týdně
-1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,Dulaglutid 0,75jednou týdně
-1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#
Exenatid⬀
㄰denně -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,†† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti exenatidu,
hodnoceno pouze pro HbA1c
‡‡ 1stranná p-hodnota < 0,001 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu v porovnání s
placebem, hodnoceno pouze pro HbA1c
* p < 0.05, ** p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s placebem
* p < 0.05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s exenatidem
+ Dávka exenatidu byla 5 μg dvakrát denně po dobu prvních 4 týdnů a poté 10 μg dvakrát denně
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a exenatidu byl
0,19, 0,14 a 0,75 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. U dulaglutidu nebyly pozorovány žádné
případy závažné hypoglykémie a dva případy závažné hypoglykémie byly pozorovány u exenatidu
podávaného dvakrát denně.

Kombinovaná léčba titrovaným bazálním inzulinem s metforminem nebo bez něj
Ve 28týdenní placebem kontrolované studii byl přípravek Trulicity 1,5 mg srovnáván s placebem jako
přídatnou terapií k titrovanému bazálnímu inzulinu glarginu metforminuglarginu, byly obě skupiny titrovány na cílovou hladinu glukózy v séru <5,6 mmol/l. Průměrná
výchozí dávka inzulinu glarginu byla 37 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali placebo a jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg. Počáteční dávky inzulinu glarginu u pacientů
s HbA1c <8,0 % byly sníženy o 20 %. Na konci 28týdenní doby léčení byla dávka 65 jednotek/den
u pacientů, kteří dostávali placebo a 51 jednotek/den u pacientů, kteří dostávali Trulicity 1,5 mg.
Na konci 28 týdnů vedla léčba přípravkem Trulicity 1,5 mg k statisticky významnému snížení HbA1c
v porovnání s placebem a k významně vyššímu procentu pacientů, kteří dosáhli cílového HbA1c
< 7.0 % a ≤ 6.5 %
Tabulka 9. Výsledky 28týdenní studie dulaglutidu ve srovnání s placebem jako přídatnou léčbou
k titrovanému insulinu glarginu

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤6,5 %
28 týdnů
'XODJOXWLGMHGQRXLQ]XOLQ8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡
Placebo jednou
týdně a inzulin
glargin ,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,‡‡ p < 0.001 pro superioritu dulaglutidu ve srovnání s placebem, s celkovou kontrolou chyby typu I
** p < 0.001 pro léčebnou skupinu s dulaglutidem v porovnání s placebem
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Četnost výskytů zdokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a u inzulinu
glarginu byly 3,38 epizod/pacienta/rok v porovnání s placebem a inzulinem glarginem 4,epizod/pacienta/rok. Pro dulaglutid 1,5 mg v kombinaci s inzulinem glarginem byla jedním pacientem
hlášena závažná hypoglykémie a pro placebo nebyla hlášená žádná.

Kombinovaná léčba s prandiálním inzulinem s metforminem nebo bez metforminu
V této studii ukončili pacienti užívající 1 nebo 2 injekce inzulinu denně před vstupem do studie svůj
režim inzulinu před studií a byli randomizováni na dulaglutid podávaný jednou týdně nebo na inzulin
glargin podávaný jednou denně v kombinaci s prandiálním inzulinem lispro třikrát denně s
metforminem nebo bez metforminu. Ve 26. týdnu byl přípravek Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg superiorní
vůči inzulinu glarginu ve snížení HbA1c a jeho účinek přetrvával 52 týdnů. Vyšší procento pacientů
dosáhlo cílových hodnot HbA1c < 7,0 % nebo ≤ 6,5 % v týdnu 26 a < 7,0 % v týdnu 52 než u
inzulinu glarginu.

Tabulka 10. Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou u dvou dávek dulaglutidu v porovnání s
inzulinem glarginem

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤6,5%
26 týdnů
'XODJOXWLGMHGQRXQ
-1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87##
Dulaglutidjednou týdně
-1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18##
Inzulinjednou denně
-1,41 56,8 37,5 -1,58 2,52 týdnů
Dulaglutid 1,5jednou týdně
-1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35##
Dulaglutidjednou týdně
-1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##
Inzulinjednou denně
-1,23 49,3 30,4 -1,01 2,†† 1stranná p-hodnota < 0,025 upravená na multiplicitu, pro superioritu dulaglutidu oproti inzulinu
glarginu, hodnoceno pouze pro HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem v porovnání s inzulinem glarginem
+ Dávky inzulinu glarginu byly upraveny pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glykémie nalačno
< 5,6 mmol/l
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg a 0,75 mg a inzulinu
glarginu byl 31,06, 35,66 a 40,95 epizod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Deset pacientů udávalo
závažnou hypoglykémii u dulaglutidu 1,5 mg, sedm u dulaglutidu 0,75 mg a patnáct u inzulinu
glarginu.

Glykémie nalačno
Léčba dulaglutidem vedla k významnému snížení hodnot glykémie nalačno oproti výchozímu stavu.
Hlavní účinek na glykémii nalačno se objevil do 2 týdnů. Zlepšení glykémie nalačno přetrvávalo i
během nejdelšího trvání studie v délce 104 týdnů.

Postprandiální glykémie
Léčba dulaglutidem vedla k významným snížením průměrné postprandiální glykémie oproti
výchozímu stavu 4,23 mmol/l
Funkce beta buněk
Klinické studie s dulaglutidem ukázaly zlepšení funkce beta buněk při měření podle hodnocení
modelu homeostázy trvání studie 104 týdnů.

Tělesná hmotnost
Přípravek Trulicity souvisel s trvalým snížením tělesné hmotnosti v průběhu studií stavu do koncového časového bodu -0,35 kg až -2,90 kgTrulicity 0,75 mg se pohybovaly od 0,86 kg do -2,63 kg. Snížení tělesné hmotnosti bylo pozorováno
u pacientů léčených dulaglutidem bez ohledu na nauzeu, ačkoli snížení bylo numericky vyšší
ve skupině s nauzeou.

Výsledky léčby udávané pacienty
Dulaglutid významně zlepšil celkovou spokojenost s léčbou v porovnání s exenatidem podávaným
dvakrát denně. Kromě toho došlo k významně nižší vnímané frekvenci hyperglykémie a
hypoglykémie v porovnání s exenatidem podávaným dvakrát denně.

Krevní tlak
Účinek dulaglutidu na krevní tlak hodnocený pomocí ambulantního monitorování krevního tlaku byl
posouzen ve studii u 755 pacientů s diabetem 2. typu. Léčba dulaglutidem poskytla snížení
systolického krevního tlaku k žádnému rozdílu v diastolickém krevním tlaku prokázány v konečném časovém bodě studie ve 26. týdnu.

Kardiovaskulární hodnocení

Metaanalýza studií fáze 2 a V metaanalýze studií fáze 2 a registračních studií fáze 3 celkem 51 pacientů 885]; všechny komparátory: 25 [n = 2 125]nebo hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoriskardiovaskulárního rizika u dulaglutidu v porovnání s kontrolními typy léčby 1,10]
Kardiovaskulární studie
Dlouhodobá kardiovaskulární studie s přípravkem Trulicity byla placebem kontrolovaná dvojitě
zaslepená klinická studie. Pacienti s diabetem 2. typu byli náhodně přiděleni k léčbě přípravkem
Trulicity 1,5 mg 2. typu
Průměrný věk byl 66,2 roku, průměrný BMI byl 32,3 kg/m² a 46,3 % pacientů byly ženy. 3 114 léčbou přípravkem Trulicity byli pacienti ≥ 65 let
Primárním cílem studie byl čas od randomizace do prvního výskytu jakékoliv závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice. Přípravek Trulicity byl v porovnání s placebem
superiorní v prevenci MACE MACE, jak ukazuje obrázek 2.

Obrázek 1. Kaplan-Meierovy křivky času do prvního výskytu jednoho z cílových kompozitních
parametrů: kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální mrtvice v dlouhodobé
dulaglutidové kardiovaskulární studii

Obrázek 2. Grafické znázornění úmrtí ze všech příčin, a konsistentnosti výsledků u primárního cíle napříč podskupinami

U Trulicity vs placebo, přidanými ke standardní léčbě, bylo pozorováno významné a trvající snížení
hladin HbA1c od výchozí hodnoty do 60 měsíců léčbami -0,51 % [-0,57; -0,45]; p < 0,001bylo významně méně ve skupině s Trulicity ve srovnání s placebem placebo: 2 825 [57,0 %]; p < 0,001
Léčba dulaglutidem 4,5 mg, 3 mg a 1,5 mg v kombinaci s metforminem
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu 3 mg a 4,5 mg jednou týdně ve srovnání s dulaglutidem 1,5 mg
jednou týdně jako přídatné léčby k metforminu byla zkoumána v 52týdenní studii.
Po 36 týdnech byl jak přípravek Trulicity 3 mg tak 4,5 mg superiorní vůči Trulicity 1,5 mg ve snížení
HbA1c a tělesné hmotnosti. Cílových hodnot HbA1c < 7.0 % nebo ≤ 6.5 % ve 36 týdnech dosáhlo
vyšší procento pacientů s Trulicity 3 mg a Trulicity 4,5 mg. Poměr pacientů, kteří dosáhli ≥ 5 %
redukce tělěsné hmotnosti od výchozí hodnoty byl 31 %, 40 % a 49 % u Trulicity 1,5 mg, 3 mg a
4,5 mg, v tomto pořadí. Tyto účinky přetrvávaly po dobu 52 týdnů.

Tabulka 11. Výsledky aktivní kontrolované studie porovnávající tři dávky dulaglutidu

Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWL+E$F
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
≤ 6,5 %
36 týdnů
'XODJOXWLGMHGQRX -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,Dulaglutid 3jednou týdně
-1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0#
Dulaglutid 4,5jednou týdně
-1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7##
52 týdnů
Dulaglutid 1,5jednou týdně
8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,Dulaglutid 3jednou týdně
8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡
Dulaglutid 4,5jednou týdně
8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡
# p < 0,05, ## p < 0,001 pro superioritu v porovnání s dulaglutidem 1,5 mg, upravená p-hodnota
s kontrolovanou celkovou chybou 1. typu
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 v porovnání s dulaglutidem 1,5 mg
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 %
Výsledky jsou cílené na účinek léčby nebo na podélné logistické regresi

Obrázek 3. Průměrná změna HbA1c Četnost dokumentované symptomatické hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla 0,07;
0,05 a 0,07 epizod/na pacienta/rok v uvedeném pořadí. Závažnou hypoglykémii hlásil jeden pacient
s dulaglutidem 1,5 mg, žádný pacient s dulaglutidem 3 mg a jeden pacient s dulaglutidem 4,5 mg.

Zvláštní populace

Užití u pacientů s poruchou funkce ledvin
Ve studii trvající 52 týdnů byly srovnávány přípravky Trulicity 1,5 mg a 0,75 mg s titrovaným
inzulinem glarginem jako přídatnou léčbou k prandiálnímu inzulinu lispro, aby bylo možno zhodnotit
účinnost kontroly glykémie a bezpečnost pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým
onemocněním ledvin randomizaci vysazen jejich inzulinový režim, který měli před studií. Při výchozím stavu byla celková
průměrná eGFR 38 ml/min/1,73 m2, 30 % pacientů mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.

Po 26 týdnech byly jak Trulicity 1,5 mg, tak Trulicity 0,75 mg non-inferiorní ve srovnání s inzulinem
glarginem ve snižování HbA1c, a tento účinek přetrvával i po 52 týdnech. Cílových hodnot HbA1c
< 8,0 % v 26 a v 52 týdnech dosáhlo podobné procento pacientů s oběma dávkami dulaglutidu stejně
jako s inzulinem glarginem.

Tabulka 12. Výsledky 52 týdenní studie s aktivní kontrolou s dvěma dávkami dulaglutidu ve srovnání
s inzulinem glarginem
Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
3DFLHQWLFtORYêP
HbA1c
Změna
FBG
Změna
tělesné
hmotnosti
Dulaglutid 1,5 mg
jednou týdně
8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##
Dulaglutidjednou týdně
8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##
Inzulin glargin⬠
jednou denně
8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,52 týdnů
Dulaglutidjednou týdně
-1,10† 69,1 1,57## -2,66##
Dulaglutid 0,75 mg
jednou týdně
-1,10† 69,5 1,15## -1,71##
Inzulin glargin⬠
jednou denně
-1,00 70,3 -0,35 1,† 1stranná p-hodnota < 0,025 pro non-inferioritu dulaglutidu oproti inzulinu glarginu
## p < 0,001 skupina léčená dulaglutidem ve srovnání s inzulinem glarginem
+ Dávkování inzulinu glarginu bylo upraveno pomocí algoritmu s cílovou hodnotou glukózy
v plazmě nalačno ≤ 8,3 mmol/l
a Hodnota HbA1c 8,0 % 10.1 mmol/l
Počty zdokumentovaných symptomatických hypoglykémií u dulaglutidu 1,5 mg a dulaglutidu 0,75 mg
a u inzulinu glarginu byly 4,44; 4,34 a 9,62 epizod na pacienta a rok. Žádní pacienti nehlásili případy
těžké hypoglykémie u dulaglutidu 1,5 mg, šest pacientů je hlásilo u dulaglutidu 0,75 mg a sedmnáct
pacientů u inzulinu glarginu. Bezpečnostní profil dulaglutidu u pacientů s poruchou funkce ledvin byl
podobný tomu, který byl pozorován v jiných studiích s dulaglutidem.

Použítí u pediatrické populace
Bezpečnost a účinnost dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg jednou týdně u dětí a dospívajících ve věku 10 let
a starších byla porovnána s placebem přidaným k dietě a cvičení samotnému, s metforminem nebo bez
metforminu a/nebo bazálním inzulinem. Dvojitě zaslepené placebem kontrolované období trvalo týdnů, poté pacienti zařazení k léčbě placebem zahájili 26 týdenní otevřenou léčbu dulaglutidem 0,mg jednou týdně a pacienti přiřazení k léčbě dulaglutidem pokračovali v otevřené léčbě dulaglutidem
v přidělené dávce. Ve 26. týdnu byl dulaglutid ve snížení HbA1c superiorní vzhledem k léčbě
placebem.

Tabulka 13. Výsledky glykémie u pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších s diabetem 2. typu,
s nedostatečnou kontrolou glykémie navzdory dietě a cvičení a/nebo bazálním inzulinem
Výchozí
HbA1c
Průměrná
změna
HbA1c
Pacienti s cílovým
HbA1c
Průměrná
změna
FBG
Průměrná
změna
v body mass
indexu
≤ 6,5 %
26 týdnů
'XODJOXWLG VRXKUQQp
YêVOHGN\c jednou týdně
jednou týdně
8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,Placebo⡮Dulaglutidvýsledkyc jednou týdně
7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,Dulaglutid 1Ⰰ㔀jednou týdně
8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,Placebo/dulaglutid
　Ⰰ㜵týdněe 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,# p < 0,05; ## p < 0,001 pro superioritu v porovnání s placebem, upravené p-hodnoty s kontrolovanou
celkovou chybou 1.typu.
‡ p < 0,05; ‡‡ p < 0,001 pro superioritu v porovnání s placebem.
a Hodnota HbA1c 7,0 % b Hodnota HbA1c 6,5 % c Kombinované výsledky pro Trulicity 0,75 mg and 1,5 mg. Porovnání dvou dávek společně a
jednotlivě s placebem bylo předem specifikováno kontrolovanou celkovou chybou 1. typu.
d Odhady účinnosti v primárním cílovém bodě zatímco odhady na konci otevřeného prodloužení e Pacienti zařazení k léčbě placebem v úvodním 26týdenním dvojitě zaslepeném období zahájili pro
následnou 26týdenní otevřenou periodu léčbu dulaglutidem 0,75 mg jednou týdně.