Trozel Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Letrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní
biologická dostupnost je 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina
nalačno oproti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti
98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) zůstává nezměněn. Tento minimální vliv na
rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu
na dobu jídla.
Distribuce:
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech činí přibližně 80% hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82% radioaktivity nalezeno v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé.
Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Jeho zdánlivý distribuční objem při ustáleném
stavu je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformace:
Hlavní metabolickou cestou letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol
(CLm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Bylo
zjištěno, že konverzi letrozolu na karbinol katalyzují isoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P 450.
V celkové eliminaci letrozolu hrají tvorba malých množství neidentifikovaných metabolitů a přímá
renální a fekální exkrece jen malou roli. Během dvou týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C
zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6% radioaktivity vyloučeno močí a přibližně
3,8 ± 0,9% stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 +- 7,8% podané dávky. Minimálně 75%
radioaktivity vyloučené v moči za 216 hodin po podání (tj. 84,7 ± 7,8% podané dávky) se nacházelo
ve formě glukuronidu karbinolu, 9% ve formě dvou neurčených metabolitů a 6% letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.
Eliminace
Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je přibližně 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,mg bylo dosaženo ustáleného stavu během 2-6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou
přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než
hodnoty ustáleného stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednorázové dávce, což svědčí o
mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Jelikož se hladiny
letrozolu udržují po celou dobu v ustáleném stavu, je možné vyvodit závěr, že nedochází ke konti-
nuální kumulaci léčivé látky.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování
(0,1-5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacientky
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Při studii provedené na 19 dobrovolnících s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24-hodinová
clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jedno-
rázovém podání dávky 2,5 mg.
14 / Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na letrozol byly provedeny
kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená
clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC:
10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi plazmatickými hladinami letrozolu v
rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího
karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poruchu funkce ledvin.
Proto není pro pacientky s poruchou funkce ledvin vyžadovaná úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min). Pro
pacientky se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené
množství informací.
Porucha funkce jater
Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm porucha funkce jater. Průměrné
hodnoty AUC byly u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child – Pugh B) o 37% vyšší než
u zdravých subjektů, byť stále se ještě pohybovaly v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena
studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání 8 mužům s jaterní
cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child - Pugh C) s farmakokinetikou u zdravých jedinců.
Hodnota AUC a biologický poločas se zvýšily o 95%, případně o 187%. Proto má být letrozol
podáván pacientkám se závažnou poruchou funkce jater s opatrností a po zvážení potenciálního rizika
vůči přínosu léčby.