Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tritazide 5 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVN A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta 5 mg/25 mg:
Bílé až téměř bílé, oválné tablety o velikosti 10 x 5,6 mm s půlicí rýhou na obou stranách a vyraženým
HNW a logem společnosti. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze.
Fixní kombinovaná dávka je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován
pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučuje se užívat přípravek Tritazide jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu, nejlépe
ráno.
Přípravek Tritazide je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy
nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Tritazide je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
Dospělí
Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního
tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje
obvykle po titraci dávky s jednou ze složek.
Léčba přípravkem Tritazide má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je možné
dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální povolená
denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti léčení diuretiky
U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby
může vyskytnout hypotenze. Před začátkem léčby přípravkem Tritazide je nutné zvážit snížení dávek
diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.
V případě, že není možné léčbu přerušit, doporučuje se zahájit léčbu s minimálním množstvím
ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Následně se doporučuje zahájit léčbu denní dávkou
nepřekračující 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při těžké poruše funkce ledvin je přípravek Tritazide kontraindikován, protože obsahuje
hydrochlorothiazid (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce
ledvin může být zapotřebí snížit dávku přípravku Tritazide. Pacientům, kteří mají clearance kreatininu
v rozsahu 30-60 ml/min, by měla být podávána dávka s nejnižší fixní kombinací ramiprilu a
hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximální povolená dávka je 5 mg
ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem Tritazide
zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu a
12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Při těžké poruše funkce jater je přípravek Tritazide kontraindikován (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem Tritazide nedoporučuje z důvodu
nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Způsob podání
Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Angioedém v anamnéze [hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)].
- Současné užívání se sakubitril/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- ěžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.
- Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem Tritazide může zhoršit (viz
bod 4.4).
- Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2).
- Hepatální encefalopatie.
- Současné užívání přípravku Tritazide s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
• Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani
antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE
inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka
těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to
vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u těchto pacientů:
- Pacienti se závažnou hypertenzí
- Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
- Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
- Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin nebo solí (včetně
pacientů užívajících diuretika)
- Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestezie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
• Primární hyperaldosteronismus
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního
hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním
hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.
• Starší pacienti
Viz bod 4.2.
• Pacienti s poruchou funkce jater
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce, po transplantaci ledviny nebo renovaskulárním onemocněním včetně pacientů
s hemodynamicky relevantní jednostrannou stenózou renální tepny.
Poruchy funkce ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit uremii. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující
zhoršení funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné
důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).
Elektrolytová nerovnováha
Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných
intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou
způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalemie, hyponatremie a hypochloremická alkalóza).
I když může při užívaní thiazidových diuretik vzniknout hypokalemie, souběžná léčba ramiprilem
může hypokalemii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je největší u pacientů s cirhózou
jater, u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů
současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny
draslíku je třeba provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je
vyžadována její úprava.
Může se vyskytnout diluční hyponatremie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku
asymptomatické, a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů
a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezemii.
Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Tritazide byla pozorována
hyperkalemie. K pacientům s rizikem hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti
(více než 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo pacienti užívající draselné soli,
kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě a také onemocnění
jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je považováno
současné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu
draslíku v séru (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů
s existujícím rizikem vzniku hyponatremie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku
v séru.
Hepatální encefalopatie
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit hepatální encefalopatii. V případě hepatální encefalopatie musí
být léčba okamžitě ukončena.
Hyperkalcemie
Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcemii. Rovněž může
interferovat při testování funkce příštítných tělísek.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj),
může být zvýšeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni léčivými přípravky, které mohou způsobit
angioedém, jako jsou mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitory (např. temsirolimus,
everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP) (jako např. racekadotril).
Kombinace ramiprilu se sakubitril/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Tritazide ukončena.
Musí být ihned zahájena neodkladná léčebná opatření. Pacient musí být monitorován nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Tritazide (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
Příznaky intestinálního angioedému odezní po vysazení ACE inhibitoru.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Tritazide.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se
sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování je
doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají
současně poruchy kolagenu (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených
jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid jako sulfonamid může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální
efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během několika hodin až
týdnů po zahájení léčby. Neléčený glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.
Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Sportovci
Hydrochlorothiazid může způsobit pozitivní výsledek dopingového testu.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může snížit glukosovou toleranci. U diabetických pacientů může být nutné upravit
dávku inzulínu nebo perorálních hypoglykemik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní
diabetes mellitus.
Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů
může léčba thiazidy vyvolat hyperurikemii nebo dnu.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
Jiné
U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace
systémového lupus erythematodes.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Tritazide vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od
poslední dávky sakubitril/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od
poslední dávky přípravku Tritazide.
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu
z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, včetně podávání fixní kombinace se
sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje
sledování hladiny draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek
ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak. Účinek vasopresorických sympatomimetik může být
navíc hydrochlorothiazidem snížen.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Proto je třeba sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už
zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a
hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid
může zeslabit účinek antidiabetik. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně
sledovat hladinu glukosy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku přípravku Tritazide. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může
mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
Perorální antikoagulancia: Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.
Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě
dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku:
zvýšené riziko hypokalemie.
Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarytmika: při poruchách elektrolytů
(např. hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy
antiarytmické účinky.
Metyldopa: možná hemolýza.
Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče: snížené vstřebávání hydrochlorothiazidu.
Sulfonamidová diuretika by měla být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky anebo čtyři
až šest hodin po jejich užití.
Svalová relaxancia typu kurare: možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia: v případě souběžného podávání
hydrochlorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia, proto je vyžadováno pozorné
sledování koncentrace kalcia v séru.
Karbamazepin: riziko hyponatremie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.
Kontrastní média obsahující jód: v případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně
hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin, zejména při užívání vysokých
dávek kontrastních médií obsahujících jód.
Penicilin: hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a redukuje vylučování penicilinu.
Chinin: hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.
Heparin: Je možné zvýšení hladiny draslíku v séru.
mTOR inhibitory nebo vildagliptin: Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů, kteří současně
užívají léčivé přípravky obsahující mTOR inhibitory (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo
vildagliptin. Zvýšené opatrnosti by se mělo dbát zejména na začátku léčby (viz bod 4.4).
Inhibitory neprilysinu (NEP): Zvýšené riziko angioedému bylo hlášeno při současném podávání ACE
inhibitorů a NEP inhibitoru, jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).
Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat přípravek Tritazide v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve
druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl průkazný, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro
používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin,
oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie) (viz také bod 5.3 „Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti“). Dojde-li k expozici
ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem.
Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich
nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
V případě dlouhodobého užívání ve třetím trimestru těhotenství může hydrochlorothiazid způsobit
fetoplacentární ischemii a existuje riziko zpomalení růstu. Mimoto byly popsány vzácné případy
hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců při jejich expozici blízko termínu porodu.
Hydrochlorothiazid může snížit plazmatický objem u matky a uteroplacentární průtok krve.
Kojení
Přípravek Tritazide je kontraindikován při kojení.
Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky u
kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podává
kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení a je
preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení
novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka.
Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout
případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalemie a jádrového ikteru. Protože u obou
léčivých látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Může k tomu dojít
především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití
první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a
neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve
spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat
přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukosy, lipidů a
kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným
nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
Nemelanomové
kožní nádory*
(bazaliomy a
spinaliomy)
* Nemelanomový
kožní nádor: Z
dostupných údajů
uvedených v
epidemiologickýc
h studiích
vyplývá, že byla
pozorována
spojitost mezi
HCTZ a
výskytem NMSC
v závislosti na
kumulativní
dávce (viz též
body 4.4 a 5.1).
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Snížený počet
bílých krvinek,
snížený počet
červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
hemolytická
anemie, snížený
počet krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
neutropenie
včetně
agranulocytózy,
pancytopenie,
eozinofilie,
Hemokoncentra-
ce ve smyslu
deplece tekutin
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce na ramipril
nebo anafylak-
tické reakce na
hydrochloro-
thiazid, zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Nedostatečně
kontrolovaný
diabetes mellitus,
snížená
glukosová
tolerance,
zvýšená hladina
glukosy v krvi,
zvýšená kyselina
močová v krvi,
zhoršení dny,
zvýšené hladiny
cholesterolu
a/nebo
triglyceridů
v krvi způsobené
hydrochloro-
thiazidem
Anorexie, snížená
chuť k jídlu
Snížená hladina
draslíku v krvi,
žízeň způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Zvýšená hladina
draslíku v krvi
způsobená
ramiprilem
Snížená hladina
sodíku v krvi
Glykosurie,
metabolická
alkalóza,
hypochloremie,
hypomagneze-
mie,
hyperkalcemie,
dehydratace
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená nálada,
apatie, úzkost,
Zmatenost,
neklid, poruchy
nervozita,
poruchy spánku
včetně
somnolence
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestezie,
tremor, poruchy
rovnováhy, pocit
pálení, dysgeuzie,
ageuzie
Mozková
ischemie včetně
mozkové příhody
a tranzitorní
ischemické ataky,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
rozmazaného
vidění,
konjunktivitida
Xanthopsie,
snížené slzení,
choroidální efuze,
sekundární akutní
glaukom
s uzavřeným
úhlem a/nebo
akutní myopie
způsobené
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus Poruchy sluchu
Srdeční poruchy Ischemie
myokardu včetně
anginy pectoris,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém
Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypotenze,
snížený
ortostatický
krevní tlak,
synkopa, zrudnutí
Trombóza při
závažné depleci
tekutin,
vaskulární
stenóza,
hypoperfuze,
Raynaudův
fenomén,
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
Sinusitida,
dyspnoe,
neprůchodný nos
Syndrom akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz bod
4.4)
Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu
Alergická
alveolitida,
nekardiogenní
plicní edém
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Gastrointesti-
nální poruchy
Zánět
gastrointestinální
Zvracení, aftózní
stomatitida,
Pankreatitida (při
užívání ACE
ho traktu,
poruchy trávení,
břišní diskomfort,
dyspepsie,
gastritida, nausea,
zácpa
Gingivitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
glositida, průjem,
bolest v horní
části břicha,
sucho v ústech
inhibitorů byly
velmi výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva
Sialoadenitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholestatická
nebo cytolytická
hepatitida (velmi
výjimečně
s fatálním
průběhem),
zvýšené hladiny
jaterních enzymů
a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
Kalkulózní
cholecystitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Akutní selhání
jater,
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Angioedém;
velmi výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angioedému
fatální;
psoriatiformní
dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka, zejména
makulopapulární,
pruritus, alopecie
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršená
psoriáza,
exfoliativní
dermatitida,
fotosenzitivní
reakce,
onycholýza,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
kopřivka
Systémový lupus
erythematodes
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie Artralgie, svalový
spasmus
Svalová slabost,
muskuloskele-
tální strnulost,
tetanus
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha funkce
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zhoršení
preexistující
proteinurie
Intersticiální
nefritida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná
erektilní
impotence
Snížené libido,
gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Bolest na hrudi,
pyrexie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie,
porucha vědomí včetně kómatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.
U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplazie) může předávkování
hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moče.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitor a diuretika, ramipril a diuretika, ATC kód: C09BA05.
Mechanismus účinku
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede
k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální
vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody).
Zvyšuje se exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.
Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, změna renálně-vaskulární
rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.
Farmakodynamické účinky
Ramipril
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek je trvalý při dlouhodobé terapii trvající 2 roky.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Hydrochlorothiazid
Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá
6-12 hodin.
Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení
léčby.
Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a
plazmatické reninové aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy
byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je
zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým
diuretikem vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalemie, které způsobuje samostatně
podávané diuretikum.
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95 % interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC
a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod
4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ramipril
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu.
Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.
Distribuce
Přibližně 40 % hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.
Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více než 95 %) renální cestou v nezměněné podobě. Po
perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70 % vyloučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až hodin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální
clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou
koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí
ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice
hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické studie u pacientů se selháním srdce nejsou k dispozici.
Ramipril a hydrochlorothiazid
Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost
jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivaletní lékům obsahujícím
každou složku samostatně.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou
akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny
jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.
S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu,
neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.
Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek,
než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité
kombinace léčivých látek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Tablety 5 mg/25 mg
Hypromelosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
natrium-stearyl-fumarát
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
mg/25 mg: balení o velikosti 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 tablet
v PVC/Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Tritazide 5 mg/25 mg: 58/254/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 12.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Tritazide 5 mg/25 mg tablety
2. KVALITATIVN A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta 5 mg/25 mg:
Bílé až téměř bílé, oválné tablety o velikosti 10 x 5,6 mm s půlicí rýhou na obou stranách a vyraženým
HNW a logem společnosti. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze.
Fixní kombinovaná dávka je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován
pouze ramiprilem nebo pouze hydrochlorothiazidem.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučuje se užívat přípravek Tritazide jednou denně, každý den ve stejnou denní dobu, nejlépe
ráno.
Přípravek Tritazide je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy
nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Tritazide je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
Dospělí
Dávku je třeba individuálně přizpůsobit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a na základě krevního
tlaku. Podávání kombinovaných tablet s fixní dávkou ramiprilu a hydrochlorothiazidu se doporučuje
obvykle po titraci dávky s jednou ze složek.
Léčba přípravkem Tritazide má začínat na nejnižší doporučené dávce. V případě potřeby je možné
dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadované úrovně krevního tlaku. Maximální povolená
denní dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu za den.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti léčení diuretiky
U pacientů současně léčených diuretiky je zapotřebí zvýšená opatrnost, protože se v začátcích léčby
může vyskytnout hypotenze. Před začátkem léčby přípravkem Tritazide je nutné zvážit snížení dávek
diuretik anebo léčbu diuretiky přerušit.
V případě, že není možné léčbu přerušit, doporučuje se zahájit léčbu s minimálním množstvím
ramiprilu (1,25 mg denně) ve volné kombinaci. Následně se doporučuje zahájit léčbu denní dávkou
nepřekračující 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Při těžké poruše funkce ledvin je přípravek Tritazide kontraindikován, protože obsahuje
hydrochlorothiazid (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce
ledvin může být zapotřebí snížit dávku přípravku Tritazide. Pacientům, kteří mají clearance kreatininu
v rozsahu 30-60 ml/min, by měla být podávána dávka s nejnižší fixní kombinací ramiprilu a
hydrochlorothiazidu po podání samostatné dávky ramiprilu. Maximální povolená dávka je 5 mg
ramiprilu a 25 mg hydrochlorothiazidu denně.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater mírného až středního stupně je možné léčbu přípravkem Tritazide
zahájit pouze pod důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu a
12,5 mg hydrochlorothiazidu.
Při těžké poruše funkce jater je přípravek Tritazide kontraindikován (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Úvodní dávky musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících ve věku do 18 let se léčba přípravkem Tritazide nedoporučuje z důvodu
nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti.
Způsob podání
Perorální podání.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor, hydrochlorothiazid a jiná thiazidová diuretika, sulfonamidy nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Angioedém v anamnéze [hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)].
- Současné užívání se sakubitril/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- ěžká porucha funkce ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min u nedialyzovaných pacientů.
- Klinicky relevantní poruchy elektrolytů, které léčba přípravkem Tritazide může zhoršit (viz
bod 4.4).
- Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2).
- Hepatální encefalopatie.
- Současné užívání přípravku Tritazide s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
• Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani
antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE
inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka
těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to
vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
• Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nezbytné například u těchto pacientů:
- Pacienti se závažnou hypertenzí
- Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
- Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
- Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin nebo solí (včetně
pacientů užívajících diuretika)
- Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestezie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
• Primární hyperaldosteronismus
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu není lékem volby pro léčbu primárního
hyperaldosteronismu. Jestliže ramipril + hydrochlorothiazid užívají pacienti s primárním
hyperaldosteronismem, je nutné monitorovat plazmatickou hladinu draslíku.
• Starší pacienti
Viz bod 4.2.
• Pacienti s poruchou funkce jater
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou, včetně léčby hydrochlorothiazidem, mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit jaterní encefalopatii.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce, po transplantaci ledviny nebo renovaskulárním onemocněním včetně pacientů
s hemodynamicky relevantní jednostrannou stenózou renální tepny.
Poruchy funkce ledvin
U pacientů s onemocněním ledvin mohou thiazidy urychlit uremii. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se mohou rozvinout kumulativní účinky léčivého přípravku. Jestliže se prokáže progredující
zhoršení funkce ledvin, které je indikované zvýšením hladiny neproteinového dusíku, je nutné
důkladně přehodnotit léčbu a uvážit vysazení diuretické léčby (viz bod 4.3).
Elektrolytová nerovnováha
Podobně jako u ostatních pacientů, kteří jsou léčeni diuretiky, je zapotřebí provádět v příslušných
intervalech pravidelné stanovení elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou
způsobit nerovnováhu tekutin a elektrolytů (hypokalemie, hyponatremie a hypochloremická alkalóza).
I když může při užívaní thiazidových diuretik vzniknout hypokalemie, souběžná léčba ramiprilem
může hypokalemii navozenou diuretiky snížit. Riziko hypokalemie je největší u pacientů s cirhózou
jater, u pacientů s velkou diurézou, u pacientů s nedostatečným příjmem elektrolytů a u pacientů
současně léčených kortikosteroidy nebo ACTH (viz bod 4.5). První měření plazmatické hladiny
draslíku je třeba provést v prvním týdnu po zahájení léčby. Jestliže se zjistí nízká hladina draslíku, je
vyžadována její úprava.
Může se vyskytnout diluční hyponatremie. Snížení hladiny sodíku může být na začátku
asymptomatické, a proto je nezbytně nutné pravidelně kontrolovat hladinu sodíku. U starších pacientů
a pacientů s cirhózou mají být kontroly častější.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezemii.
Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Tritazide byla pozorována
hyperkalemie. K pacientům s rizikem hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti
(více než 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetes mellitus nebo pacienti užívající draselné soli,
kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě a také onemocnění
jako např. dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Jestliže je považováno
současné užívání výše uvedených přípravků za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu
draslíku v séru (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů
s existujícím rizikem vzniku hyponatremie je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku
v séru.
Hepatální encefalopatie
Poruchy elektrolytů způsobené diuretickou léčbou včetně léčby hydrochlorothiazidem mohou u
pacientů s onemocněním jater navodit hepatální encefalopatii. V případě hepatální encefalopatie musí
být léčba okamžitě ukončena.
Hyperkalcemie
Hydrochlorothiazid stimuluje renální reabsorpci kalcia a může způsobit hyperkalcemii. Rovněž může
interferovat při testování funkce příštítných tělísek.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj),
může být zvýšeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni léčivými přípravky, které mohou způsobit
angioedém, jako jsou mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitory (např. temsirolimus,
everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP) (jako např. racekadotril).
Kombinace ramiprilu se sakubitril/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Tritazide ukončena.
Musí být ihned zahájena neodkladná léčebná opatření. Pacient musí být monitorován nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Tritazide (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
Příznaky intestinálního angioedému odezní po vysazení ACE inhibitoru.
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Tritazide.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se
sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování je
doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají
současně poruchy kolagenu (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených
jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Choroidální efuze, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid jako sulfonamid může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální
efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během několika hodin až
týdnů po zahájení léčby. Neléčený glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku.
Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení hydrochlorothiazidu. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Sportovci
Hydrochlorothiazid může způsobit pozitivní výsledek dopingového testu.
Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může snížit glukosovou toleranci. U diabetických pacientů může být nutné upravit
dávku inzulínu nebo perorálních hypoglykemik. V průběhu léčby thiazidy se může projevit latentní
diabetes mellitus.
Léčba thiazidy byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triglyceridů. U některých pacientů
může léčba thiazidy vyvolat hyperurikemii nebo dnu.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
Jiné
U pacientů s alergií v anamnéze nebo s astmatem bronchiale v anamnéze, ale i bez těchto anamnéz, se
mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce. Byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace
systémového lupus erythematodes.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Tritazide vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od
poslední dávky sakubitril/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od
poslední dávky přípravku Tritazide.
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu
z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, včetně podávání fixní kombinace se
sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje
sledování hladiny draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další léky (epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzní účinek
ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak. Účinek vasopresorických sympatomimetik může být
navíc hydrochlorothiazidem snížen.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Proto je třeba sledovat hladinu lithia. Souběžné používání thiazidových diuretik může zvýšit už
zvýšené riziko toxicity lithia při léčbě ACE inhibitory. Proto se kombinace ramiprilu a
hydrochlorothiazidu s lithiem nedoporučuje.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Hydrochlorothiazid
může zeslabit účinek antidiabetik. Proto se v úvodní fázi kombinované léčby doporučuje pozorně
sledovat hladinu glukosy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku přípravku Tritazide. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může
mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.
Perorální antikoagulancia: Současné užívání hydrochlorothiazidu může účinek antikoagulancií snížit.
Kortikosteroidy, ACTH, amfotericin B, karbenoxolon, velké množství lékořice, laxativa (v případě
dlouhodobého užívání) a jiné kaliuretické látky nebo látky snižující plazmatickou hladinu draslíku:
zvýšené riziko hypokalemie.
Digitalisové přípravky, přípravky prodlužující QT interval a antiarytmika: při poruchách elektrolytů
(např. hypokalemie, hypomagnezemie) může být zvýšena jejich proarytmická toxicita anebo sníženy
antiarytmické účinky.
Metyldopa: možná hemolýza.
Kolestyramin a jiné enterálně podávané iontoměniče: snížené vstřebávání hydrochlorothiazidu.
Sulfonamidová diuretika by měla být užívána alespoň jednu hodinu před těmito přípravky anebo čtyři
až šest hodin po jejich užití.
Svalová relaxancia typu kurare: možnost zesílení a prodloužení myorelaxačního účinku.
Kalciové soli a léčivé přípravky zvyšující plazmatickou hladinu kalcia: v případě souběžného podávání
hydrochlorothiazidu je možné očekávat zvýšení sérové hladiny kalcia, proto je vyžadováno pozorné
sledování koncentrace kalcia v séru.
Karbamazepin: riziko hyponatremie v důsledku znásobení účinku hydrochlorothiazidu.
Kontrastní média obsahující jód: v případě dehydratace zapříčiněné užíváním diuretik včetně
hydrochlorothiazidu existuje zvýšené riziko akutní poruchy ledvin, zejména při užívání vysokých
dávek kontrastních médií obsahujících jód.
Penicilin: hydrochlorothiazid je vylučován v distálním tubulu a redukuje vylučování penicilinu.
Chinin: hydrochlorothiazid snižuje vylučování chininu.
Heparin: Je možné zvýšení hladiny draslíku v séru.
mTOR inhibitory nebo vildagliptin: Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů, kteří současně
užívají léčivé přípravky obsahující mTOR inhibitory (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo
vildagliptin. Zvýšené opatrnosti by se mělo dbát zejména na začátku léčby (viz bod 4.4).
Inhibitory neprilysinu (NEP): Zvýšené riziko angioedému bylo hlášeno při současném podávání ACE
inhibitorů a NEP inhibitoru, jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).
Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat přípravek Tritazide v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve
druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl průkazný, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro
používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin,
oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie) (viz také bod 5.3 „Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti“). Dojde-li k expozici
ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem.
Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich
nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
V případě dlouhodobého užívání ve třetím trimestru těhotenství může hydrochlorothiazid způsobit
fetoplacentární ischemii a existuje riziko zpomalení růstu. Mimoto byly popsány vzácné případy
hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců při jejich expozici blízko termínu porodu.
Hydrochlorothiazid může snížit plazmatický objem u matky a uteroplacentární průtok krve.
Kojení
Přípravek Tritazide je kontraindikován při kojení.
Ramipril a hydrochlorothiazid jsou vylučovány do mateřského mléka v takové míře, že účinky u
kojených dětí jsou pravděpodobné, když se terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlorothiazidu podává
kojícím matkám. Nejsou k dispozici dostatečné údaje týkající se užívání ramiprilu během kojení a je
preferována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména při kojení
novorozenců nebo nedonošených dětí. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka.
Thiazidy mohou u kojících žen způsobit pokles až potlačení tvorby mléka. Mohou se vyskytnout
případy hypersenzitivity na sulfonamidové deriváty, hypokalemie a jádrového ikteru. Protože u obou
léčivých látek existuje možnost závažných reakcí u kojených dětí, je nutné se rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo léčbu, přičemž je třeba vzít v úvahu důležitost léčby pro matku.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů). Může k tomu dojít
především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na ramipril. Po užití
první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit vozidlo a
neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil ramiprilu + hydrochlorothiazidu zahrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují ve
spojení s hypotenzí a/nebo s odvodněním kvůli zvýšené diuréze. Léčivá látka ramipril může vyvolat
přetrvávající suchý kašel, zatímco hydrochlorothiazid může zhoršit metabolismus glukosy, lipidů a
kyseliny močové. Tyto dvě léčivé látky mají inverzní vliv na hladinu draslíku v séru. K závažným
nežádoucím účinkům patří angioedém anebo anafylaktické reakce, poruchy funkce ledvin nebo jater,
pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Velmi vzácné Není známo
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)
Nemelanomové
kožní nádory*
(bazaliomy a
spinaliomy)
* Nemelanomový
kožní nádor: Z
dostupných údajů
uvedených v
epidemiologickýc
h studiích
vyplývá, že byla
pozorována
spojitost mezi
HCTZ a
výskytem NMSC
v závislosti na
kumulativní
dávce (viz též
body 4.4 a 5.1).
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Snížený počet
bílých krvinek,
snížený počet
červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
hemolytická
anemie, snížený
počet krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
neutropenie
včetně
agranulocytózy,
pancytopenie,
eozinofilie,
Hemokoncentra-
ce ve smyslu
deplece tekutin
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce na ramipril
nebo anafylak-
tické reakce na
hydrochloro-
thiazid, zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Nedostatečně
kontrolovaný
diabetes mellitus,
snížená
glukosová
tolerance,
zvýšená hladina
glukosy v krvi,
zvýšená kyselina
močová v krvi,
zhoršení dny,
zvýšené hladiny
cholesterolu
a/nebo
triglyceridů
v krvi způsobené
hydrochloro-
thiazidem
Anorexie, snížená
chuť k jídlu
Snížená hladina
draslíku v krvi,
žízeň způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Zvýšená hladina
draslíku v krvi
způsobená
ramiprilem
Snížená hladina
sodíku v krvi
Glykosurie,
metabolická
alkalóza,
hypochloremie,
hypomagneze-
mie,
hyperkalcemie,
dehydratace
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená nálada,
apatie, úzkost,
Zmatenost,
neklid, poruchy
nervozita,
poruchy spánku
včetně
somnolence
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestezie,
tremor, poruchy
rovnováhy, pocit
pálení, dysgeuzie,
ageuzie
Mozková
ischemie včetně
mozkové příhody
a tranzitorní
ischemické ataky,
zhoršené
psychomotorické
schopnosti,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
rozmazaného
vidění,
konjunktivitida
Xanthopsie,
snížené slzení,
choroidální efuze,
sekundární akutní
glaukom
s uzavřeným
úhlem a/nebo
akutní myopie
způsobené
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus Poruchy sluchu
Srdeční poruchy Ischemie
myokardu včetně
anginy pectoris,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém
Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypotenze,
snížený
ortostatický
krevní tlak,
synkopa, zrudnutí
Trombóza při
závažné depleci
tekutin,
vaskulární
stenóza,
hypoperfuze,
Raynaudův
fenomén,
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
Sinusitida,
dyspnoe,
neprůchodný nos
Syndrom akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz bod
4.4)
Bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu
Alergická
alveolitida,
nekardiogenní
plicní edém
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Gastrointesti-
nální poruchy
Zánět
gastrointestinální
Zvracení, aftózní
stomatitida,
Pankreatitida (při
užívání ACE
ho traktu,
poruchy trávení,
břišní diskomfort,
dyspepsie,
gastritida, nausea,
zácpa
Gingivitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
glositida, průjem,
bolest v horní
části břicha,
sucho v ústech
inhibitorů byly
velmi výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva
Sialoadenitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholestatická
nebo cytolytická
hepatitida (velmi
výjimečně
s fatálním
průběhem),
zvýšené hladiny
jaterních enzymů
a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
Kalkulózní
cholecystitida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Akutní selhání
jater,
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Angioedém;
velmi výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angioedému
fatální;
psoriatiformní
dermatitida,
hyperhidróza,
vyrážka, zejména
makulopapulární,
pruritus, alopecie
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršená
psoriáza,
exfoliativní
dermatitida,
fotosenzitivní
reakce,
onycholýza,
pemfigoidní nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
kopřivka
Systémový lupus
erythematodes
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie Artralgie, svalový
spasmus
Svalová slabost,
muskuloskele-
tální strnulost,
tetanus
způsobený
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha funkce
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zvýšená hladina
močoviny v krvi,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zhoršení
preexistující
proteinurie
Intersticiální
nefritida
způsobená
hydrochloro-
thiazidem
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná
erektilní
impotence
Snížené libido,
gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Bolest na hrudi,
pyrexie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, srdeční arytmie,
porucha vědomí včetně kómatu, cerebrální křeče, paréza a paralytický ileus.
U predisponovaných pacientů (např. prostatická hyperplazie) může předávkování
hydrochlorothiazidem navodit akutní retenci moče.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitor a diuretika, ramipril a diuretika, ATC kód: C09BA05.
Mechanismus účinku
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede
k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Inhibuje reabsorpci sodíku a chloridu v distálním tubulu. Zvýšené renální
vylučování těchto iontů provází zvýšený odtok moči (zapříčiněný osmotickými vazbami vody).
Zvyšuje se exkrece draslíku a hořčíku, klesá vylučování kyseliny močové.
Možné mechanizmy antihypertenzního účinku hydrochlorothiazidu by mohly být: modifikovaná
rovnováha sodíku, snížení objemu extracelulární vody a objemu plazmy, změna renálně-vaskulární
rezistence, stejně jako snížená odezva na norepinefrin a angiotenzin II.
Farmakodynamické účinky
Ramipril
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek je trvalý při dlouhodobé terapii trvající 2 roky.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Hydrochlorothiazid
Vylučování vody a elektrolytů začíná přibližně 2 hodiny po užití, dosahuje maxima za 4 hodiny, a trvá
6-12 hodin.
Nástup antihypertenzního účinku se dostaví za 3 až 4 dny a může trvat ještě jeden týden po přerušení
léčby.
Snížení krevního tlaku provází mírný vzestup filtrační frakce, renální vaskulární rezistence a
plazmatické reninové aktivity.
Klinická účinnost a bezpečnost
Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
V klinických studiích vedla tato kombinace k většímu snížení krevního tlaku než v případech, kdy
byla podávána pouze jedna z těchto léčivých látek. Současné užívání ramiprilu a hydrochlorothiazidu
má reverzní účinek při ztrátách draslíku, který je spojený s diuretiky, a to pravděpodobně proto, že je
zablokován systém renin-angiotenzin-aldosteron. Kombinace ACE inhibitoru s thiazidovým
diuretikem vytváří synergický efekt a taktéž snižuje riziko hypokalemie, které způsobuje samostatně
podávané diuretikum.
Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno
s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95 % interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC
a 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci,
přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou
byl předveden s OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách
(~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod
4.4).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ramipril
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Hydrochlorothiazid
Absorpce
Po perorálním podání se z gastrointestinálního traktu absorbuje přibližně 70 % hydrochlorothiazidu.
Maximální koncentrace hydrochlorothiazidu je dosaženo za 1,5 až 5 hodin.
Distribuce
Přibližně 40 % hydrochlorothiazidu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Hydrochlorothiazid je v zanedbatelné míře metabolizován v játrech.
Eliminace
Hydrochlorothiazid se vylučuje téměř úplně (více než 95 %) renální cestou v nezměněné podobě. Po
perorálním podání jednorázové dávky se 50 až 70 % vyloučí do 24 hodin. Poločas eliminace je 5 až hodin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Vylučování hydrochlorothiazidu ledvinami je u pacientů s poruchou funkce ledvin snížené a renální
clearance hydrochlorothiazidu proporčně souvisí s clearance kreatininu. Tento fakt způsobuje vysokou
koncentraci hydrochlorothiazidu v plasmě, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí
ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
Při cirhóze jater nebyly zaznamenány žádné relevantní změny ve farmakokinetice
hydrochlorothiazidu. Farmakokinetické studie u pacientů se selháním srdce nejsou k dispozici.
Ramipril a hydrochlorothiazid
Současné podávání ramiprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost
jednotlivých složek. Kombinovaná tableta může být považována za bioekvivaletní lékům obsahujícím
každou složku samostatně.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kombinace ramiprilu a hydrochlorothiazidu nevykazovala při podávání potkanům a myším žádnou
akutní toxickou aktivitu až do dávky 10 000 mg/kg. Ve studiích na potkanech a opicích byly zjištěny
jen změny hodnot elektrolytů po opakovaném podávání.
S kombinací léčivých látek nebyly provedeny žádné studie zaměřené na mutagenitu a kancerogenitu,
neboť samostatně podávané látky nevykazují žádné riziko.
Reprodukční studie na potkanech a králících prokázaly o něco vyšší toxicitu kombinace léčivých látek,
než je toxicita obou látek jednotlivě. Studie však neodhalily žádný teratogenní účinek použité
kombinace léčivých látek.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Tablety 5 mg/25 mg
Hypromelosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
natrium-stearyl-fumarát
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
mg/25 mg: balení o velikosti 10, 14, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 98, 99, 100, 300, 320 tablet
v PVC/Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Tritazide 5 mg/25 mg: 58/254/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 12.
Více o léku Tritazide
Tritazide souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Tritazide
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 839 Kč |
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 505 Kč |
