Trisequens Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos
převažuje nad riziky.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy hormonální substituční terapií jsou
omezené. V důsledku nízkého absolutního rizika u mladších žen může být však poměr přínosů a rizik
u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) musí vzít v úvahu zjištěné
údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky
během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno
seznámit s tím, jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Rakovina
prsu). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, mají být
prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a modifikována na základě
individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Trisequens projevit
znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

– Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

– Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)

– Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných neoplazií, např. dědičnost rakoviny prsu 1.
stupně

– Hypertenze

– Jaterní poruchy (např. adenom jater)

– Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

– Cholelitiáza

– Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

– Systémový lupus erythematosus

– V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)

– Epilepsie

– Astma

– Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

– Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

– Výrazné zvýšení krevního tlaku

– Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

– Těhotenství

Hyperplazie endometria a rakovina

U žen, jimž nebyla odstraněna děloha, se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li jim
po delší dobu podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u
pacientek užívajících samotné estrogeny je 2 až 12násobné ve srovnání s ženami, které HST neužívají,
a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené
riziko přetrvávat více než deset let.
Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 10 dní v měsíci/28denní cyklus nebo kontinuální
kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují tomuto
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V průběhu několika prvních měsíců léčby se může objevit intermenstruální krvácení nebo špinění.
Jestliže však toto krvácení nebo špinění trvá déle než jen několik prvních měsíců léčby, objeví se
později během léčby nebo pokračuje po jejím ukončení, je třeba provést vyšetření, které může
zahrnovat endometriální biopsii, za účelem vyloučení možnosti zhoubného bujení endometria.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy prokazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou
estrogen-progestagenovou HST nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko
je závislé na délce léčby HST.

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po cca 3 (1-4)
letech léčby (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšují denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u
žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen Toto riziko se
projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolie

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózní
tromboembolie, tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových
případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní
tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk,
velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze
křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje
dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to čtyři až
šest týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak venózní tromboembolie se vyskytla
v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno
pečlivě zvážit omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní
defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena venózní tromboembolie u členů rodiny, nebo
pokud je tento defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o
kombinaci defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přípravkem Trisequens přerušit.
Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou
možného příznaku tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dýchavičnost).

Ischemická choroba srdeční

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen
s existující ischemickou chorobou srdeční či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-
progestagenovou léčbu či léčbu samotnými estrogenovými přípravky. Relativní riziko ischemické
choroby srdeční během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno.
Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko ischemické choroby srdeční je silně závislé na věku, je
počet dodatečných případů ischemické choroby srdeční, které jsou důsledkem estrogen-
progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat
s přibývajícím věkem.

Ischemická cévní mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až
1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem
či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové
příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST
zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí
mají být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána hypertriacylglycerolemie, mají být během estrogenové nebo
hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly
u takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triacylglycerolů v plazmě, které
vedly k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

U pacientek vyžadujících substituční léčbu hormonem štítné žlázy by měla být během užívání HST
pravidelně monitorována funkce štítné žlázy, aby bylo zajištěno, že hladiny hormonu štítné žlázy
budou udrženy v přijatelném rozmezí.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně)
nebo hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních
hormonů T3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného Tjsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který váže
kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšení
hladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných
nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších
proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin a ceruloplazmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či
pouze estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Přípravek Trisequens obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Trisequens obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné modré tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.