Trisequens Pro děti, pediatrická populace

sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trisequens potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje:


Modrá tableta: estradiolum 2 mg (jako estradiolum hemihydricum).

Bílá tableta: estradiolum 2 mg (jako estradiolum hemihydricum) a norethisteroni acetas 1 mg.

Červená tableta: estradiolum 1 mg (jako estradiolum hemihydricum).

Pomocná látka se známým účinkem: laktóza.
Jedna červená potahovaná tableta obsahuje 35,4 mg laktózy.
Jedna bílá potahovaná tableta obsahuje 34,5 mg laktózy.
Jedna modrá potahovaná tableta obsahuje 34,5 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Modré potahované bikonvexní tablety označené NOVO 280 o průměru 6 mm.

Bílé potahované bikonvexní tablety označené NOVO 281 o průměru 6 mm.

Červené potahované bikonvexní tablety označené NOVO 282 o průměru 6 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HST) symptomů deficience estrogenu u žen v postmenopauzálním
věku, minimálně 6 měsíců od poslední menstruace.

Pro preventivní léčbu osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem budoucích fraktur,
které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci
osteoporózy (viz bod 4.4).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Trisequens je přípravek kontinuální sekvenční HST. Estrogen je podáván průběžně. Progestagen se
přidává na dobu 10 dnů každého 28denního cyklu, a to sekvenčně.

Tablety se podávají perorálně, nepřetržitě, jedna tableta denně, ideálně ve stejnou denní dobu. Začíná
se terapií estrogenem (modré potahované tablety). Tato léčba trvá 12 dní a po ní následuje desetidenní
terapie kombinací estrogen/progestagen (bílé potahované tablety) a šestidenní terapie estrogenem
(červené potahované tablety). Ve fázi, kdy pacientka užívá červené tablety, dochází k pravidelnému
uvolňování endometria.

Po užití poslední červené tablety pokračuje léčba následujícího dne první modrou tabletou z nového
balení.

U žen, které neužívají hormonální substituční terapii, nebo u žen převáděných z kontinuálního
kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Trisequens kterýkoli den. U žen
převáděných z jiné sekvenční hormonální substituční terapie, má léčba začít následující den po
ukončení předchozího léčebného režimu.

Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní má být použita nejnižší možná účinná
dávka po co možná nejkratší dobu (viz bod 4.4).

Pokud pacientka zapomene užít tabletu, má ji užít, jakmile to bude možné v průběhu následujících
12 hodin. Jestliže uběhlo již více než 12 hodin, má tabletu vyhodit. Opomenutím se může se zvýšit
pravděpodobnost nepravidelného krvácení a špinění.

4.3 Kontraindikace

– Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu

– Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní, estrogenně podmíněná maligní neoplazie (např.
rakovina endometria)

– Nediagnostikované krvácení z pochvy

– Neléčená hyperplazie endometria

– Dřívější nebo aktivní venózní tromboembolie (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

– Aktivní nebo dříve proběhlá arteriální tromboembolie (např. angina pectoris, infarkt myokardu)

– Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod
4.4))

– Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily k normálu

– Známá hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

– Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos
převažuje nad riziky.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy hormonální substituční terapií jsou
omezené. V důsledku nízkého absolutního rizika u mladších žen může být však poměr přínosů a rizik
u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) musí vzít v úvahu zjištěné
údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky
během léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno
seznámit s tím, jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže Rakovina
prsu). Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, mají být
prováděna v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a modifikována na základě
individuálních klinických potřeb pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Trisequens projevit
znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

– Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza

– Rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)

– Rizikové faktory vzniku estrogenně podmíněných neoplazií, např. dědičnost rakoviny prsu 1.
stupně

– Hypertenze

– Jaterní poruchy (např. adenom jater)

– Diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév

– Cholelitiáza

– Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

– Systémový lupus erythematosus

– V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)

– Epilepsie

– Astma

– Otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

– Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

– Výrazné zvýšení krevního tlaku

– Nový výskyt bolestí hlavy typu migrén

– Těhotenství

Hyperplazie endometria a rakovina

U žen, jimž nebyla odstraněna děloha, se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li jim
po delší dobu podávány samostatné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u
pacientek užívajících samotné estrogeny je 2 až 12násobné ve srovnání s ženami, které HST neužívají,
a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené
riziko přetrvávat více než deset let.
Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 10 dní v měsíci/28denní cyklus nebo kontinuální
kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují tomuto
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V průběhu několika prvních měsíců léčby se může objevit intermenstruální krvácení nebo špinění.
Jestliže však toto krvácení nebo špinění trvá déle než jen několik prvních měsíců léčby, objeví se
později během léčby nebo pokračuje po jejím ukončení, je třeba provést vyšetření, které může
zahrnovat endometriální biopsii, za účelem vyloučení možnosti zhoubného bujení endometria.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy prokazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou
estrogen-progestagenovou HST nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko
je závislé na délce léčby HST.

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po cca 3 (1-4)
letech léčby (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá
a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšují denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u
žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen Toto riziko se
projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolie

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózní
tromboembolie, tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových
případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní
tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk,
velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze
křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje
dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to čtyři až
šest týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak venózní tromboembolie se vyskytla
v mladším věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno
pečlivě zvážit omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní
defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena venózní tromboembolie u členů rodiny, nebo
pokud je tento defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o
kombinaci defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přípravkem Trisequens přerušit.
Pacientky je nutné informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou
možného příznaku tromboembolie (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dýchavičnost).

Ischemická choroba srdeční

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen
s existující ischemickou chorobou srdeční či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-
progestagenovou léčbu či léčbu samotnými estrogenovými přípravky. Relativní riziko ischemické
choroby srdeční během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno.
Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko ischemické choroby srdeční je silně závislé na věku, je
počet dodatečných případů ischemické choroby srdeční, které jsou důsledkem estrogen-
progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat
s přibývajícím věkem.

Ischemická cévní mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až
1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem
či s dobou, která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové
příhody je silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST
zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy

Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí
mají být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána hypertriacylglycerolemie, mají být během estrogenové nebo
hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly
u takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triacylglycerolů v plazmě, které
vedly k pankreatitidě.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

U pacientek vyžadujících substituční léčbu hormonem štítné žlázy by měla být během užívání HST
pravidelně monitorována funkce štítné žlázy, aby bylo zajištěno, že hladiny hormonu štítné žlázy
budou udrženy v přijatelném rozmezí.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na
bílkoviny (PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně)
nebo hladin T3 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr tyroidních
hormonů T3 je snížený a tak odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného Tjsou nezměněné. V séru může být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který váže
kortikoidy (CBG) a globulinu, který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšení
hladiny kortikosteroidů a pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných
nebo biologicky aktivních hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších
proteinů v plazmě (angiotensinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin a ceruloplazmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či
pouze estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Hepatitida C

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho
bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména
u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé
přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému
počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou
léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Přípravek Trisequens obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Trisequens obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné modré tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném podávání látek, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky,
konkrétně enzymového komplexu cytochrom P450, jako jsou antikonvulzíva (např. fenobarbital,
fenytoin, karbamazepin) a přípravky zabraňující vzniku infekce (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin,
efavirenz), může dojít ke zvýšení metabolismu estrogenů.

Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, i když je o nich známo, že působí jako silné inhibitory, naopak
vykazují indukující vlastnosti, jsou-li užívány zároveň se steroidními hormony. Bylinné přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a
progestagenů.
Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám
profilu děložního krvácení.

Další interakce

Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru, bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly
zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k
omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s
kombinovanou léčbou léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a
také léčbou glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).

Během současné léčby antibiotiky (např. peniciliny či tetracyklin) byly pozorovány snížené hladiny
estradiolu.

Léky, jež inhibují aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol,
mohou zvyšovat hladinu léčivých látek přípravku Trisequens v krvi.

Současné podávání lamotriginu s přípravky perorální antikoncepce obsahujícími etinylestradiol
vykazovalo významné snížení koncentrace lamotriginu v plazmě. K podobným interakcím může
docházet mezi přípravky HST obsahujícími estradiol a lamotriginem. Proto může být nutná úprava
dávky lamotriginu s ohledem na kontrolu záchvatů.

Současné podávání cyklosporinu může způsobit zvýšení hladin cyklosporinu, kreatininu a transamináz
v krvi v důsledku sníženého metabolizmu cyklosporinu v játrech.

Léčba estrogenem může ovlivnit některá laboratorní vyšetření, například glukózový test tolerance
nebo funkci štítné žlázy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Trisequens není během těhotenství indikován.
Dojde-li během užívání přípravku Trisequens k otěhotnění, léčba má být okamžitě přerušena.
S ohledem na klinická data, údaje o podání omezenému počtu těhotných žen naznačují nežádoucí
účinky norethisteronu na plod. Při podávání vyšších dávek přípravků perorální antikoncepce a
hormonální substituční terapie, než je běžné, byla zjištěna maskulinizace plodů ženského pohlaví.

Výsledky většiny stávajících epidemiologických studií, které jsou významné pro neúmyslnou expozici
plodu estrogenům a progestagenům, neukazují na žádné teratogenní či fetotoxické působení.

Kojení:

Přípravek Trisequens není indikován v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trisequens nemá žádný známý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinické zkušenosti:

Nejčastěji popisovaným nežádoucím účinkem zaznamenaným při klinických studiích přípravku
Trisequens bylo vaginální krvácení a bolest/citlivost prsů, jež byly zjištěny přibližně u 10 % až 20 %
pacientek. Vaginální krvácení se obvykle projevilo v počátečních měsících léčby. Bolest prsů obvykle
po několika měsících léčby odezněla. Všechny nežádoucí účinky zjištěné v randomizovaných
klinických studiích, kdy byl ve skupině pacientek, jimž byl podáván přípravek Trisequens nebo
podobné přípravky HST, ve srovnání se skupinou užívající placebo zjištěn vyšší výskyt těchto
nežádoucích účinků, který může podle celkového posouzení pravděpodobně souviset s léčbou, jsou
uvedeny v následující tabulce:
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
Časté
1/100 až
1/1 000 až
1/10 000 až
<1/1 Infekce a infestace Genitální
kandidóza nebo
vaginitida, rovněž
viz Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
viz též Poruchy
kůže a podkožní
tkáně

Poruchy
metabolismu a
výživy
Zadržování tekutin
viz též Celkové
poruchy a reakce
v místě aplikace

Psychiatrické
poruchy
Deprese nebo
zhoršení deprese
Nervozita
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
migréna nebo
zhoršení migrény

Cévní poruchy Povrchová
tromboflebitida
Plicní embolie
Tromboflebitida
hlubokých žil
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Bolest břicha,
břišní distenze
nebo
břišní diskomfort
Flatulence nebo
otoky

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,
hirsutismus nebo
akné
Pruritus nebo
kopřivka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest v zádech
Křeče v dolních
končetinách

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Bolesti prsů nebo
citlivost prsů

Nepravidelná
menstruace nebo
menoragie
Otoky prsů nebo
zvětšení prsů
Zhoršení stavu
děložních fibroidů,
opakovaný výskyt
děložních fibroidů
nebo děložní
fibroidy
Hyperplazie
endometria
Dysmenorea – viz
též bolest v zádech
v části Poruchy
svalové a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně a
bolest břicha
v části Gastro-
intestinální
poruchy

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní edém Lék není účinný
Vyšetření Zvyšování tělesné
hmotnosti



Postmarketingové sledování:

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly samovolně hlášeny i dále uvedené nežádoucí
účinky, o nichž panuje názor, že mohou s léčbou přípravkem Trisequens souviset. Uváděný výskyt
těchto samovolných nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (<1/10 000, není známo (z dostupných
údajů nelze určit)). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením
nežádoucích účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a dobře známých. Uváděná četnost
proto musí být posuzována v tomto světle:

• Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy): rakovina endometria

• Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktické
reakce/šok)

• Psychiatrické poruchy: insomnie, úzkosti, snížení nebo zvýšení libida

• Poruchy nervového systému: závratě, cévní mozková příhoda

• Poruchy oka: poruchy vidění

• Srdeční poruchy: infarkt myokardu

• Cévní poruchy: zhoršení hypertenze

• Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zvracení

• Poruchy jater a žlučových cest: onemocnění žlučníku, cholelitiáza, zhoršená cholelitiáza,
opakovaná cholelitiáza

• Poruchy kůže a podkožní tkáně: seborea, vyrážka, angioneurotický edém

• Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, vulvovaginální pruritus

• Vyšetření: snížená tělesná hmotnost, zvýšený krevní tlak

Další nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti léčbou estrogeny/progestageny:

• Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém,
vaskulární purpura.

• Předpokládaná demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4)

Riziko rakoviny prsu

U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST po dobu delší než 5 let je hlášeno až
dvojnásobně zvýšené riziko diagnostikování rakoviny prsu.

U pacientek užívajících samotné estrogeny je zvýšení rizika nižší, než riziko pozorované u
kombinované estrogen-progestagenové léčby.

Míra rizika je závislá na době užívání (viz bod 4.4).

Odhady absolutního rizika založené na výsledcích nejrozsáhlejší randomizované placebem
kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií jsou
prezentovány níže:

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

Věk při
zahájení
HST
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly,
v pětiletém období (54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen, které
užívaly HST po pětiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).
Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také
počet případů rakoviny prsu navíc proporcionálně měnit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI
27 (kg/m²)

Věk při zahájení
HST
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly,
v desetiletém období (59 let)*
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
desetiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).

Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také
počet případů rakoviny prsu navíc proporcionálně měnit.

US WHI studie – dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let
na 1 000 žen ve větvi
užívající placebo
Poměr rizika a
95% CI
Případy navíc za
let užívání na
000 žen užívajících
HST (95% CI)
CEE samotný estrogen
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
CEE+MPA estrogen-progestagen**
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9)
* WHI studie u žen, jimž byla odňata děloha a které nevykazovaly zvýšené riziko
rakoviny prsu.
** Pokud byla analýza omezena na ženy, které před započetím studie neužívaly
HST, nebylo během prvních 5 let léčby zjevné zvýšené riziko. Po 5 letech bylo
riziko vyšší než u žen neužívajících HST.

Riziko rakoviny endometria

U žen s intaktní dělohou neužívajících HST je riziko rakoviny endometria cca 5 případů na každých
000 žen.
U žen s intaktní dělohou není užívání HST na bázi samotných estrogenů doporučeno, neboť to zvyšuje
riziko rakoviny endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotných estrogenů a na dávce estrogenů roste riziko rakoviny
endometria v epidemiologických studiích v rozsahu 5 až 55 diagnostikovaných případů navíc na
každých 1 000 žen ve věku 50 až 65 let.

Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny po dobu minimálně 12 dní v cyklu může zabránit
tomuto zvýšenému riziku. V MWS nezvýšilo užívání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HST
po dobu 5 let riziko rakoviny endometria (RR =1,0 (0,8-1,2)).

Riziko rakoviny vaječníků

Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy rakoviny vaječníků (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST,
zvýšené riziko rakoviny vaječníků oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na
000 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období
diagnostikována rakovina vaječníků přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózní tromboembolie

HST je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózní tromboembolie, tj.
trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během
prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže:

WHI Studie – dodatečné riziko venózní tromboembolie po pěti letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu
let na 1 000 žen
ve větvi užívající
placebo
Poměr rizika a
95% CI
Případy navíc za
let užívání na
000 žen
užívajících HST
(95% CI)
Samotný estrogen podávaný perorálně*
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Kombinace estrogen-progestagen podávaná perorálně
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
* Studie u žen, jimž byla odňata děloha.

Riziko ischemické choroby srdeční

Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4)

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem či estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5násobným zvýšením
relativního rizika ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se
užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na
věku. Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz
bod 4.4).

WHI Studies kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech
užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let na
000 žen ve větvi
užívající placebo
Poměr rizika a
95% CI
Případy navíc za
let užívání na
000 žen užívajících
HST (95% CI)
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování se může projevit nevolností a zvracením. Léčba je symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Progestiny a estrogeny, sekvenční přípravky, ATC kód: GO3FB
Estradiol: léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním
lidským estradiolem. Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje symptomy
menopauzy.

Estrogeny brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Norethisteron-acetát: Syntetický progestagen s podobným účinkem jako progesteron, přirozený ženský
pohlavní hormon. Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují samostatné estrogeny riziko
hyperplazie a rakoviny endometria. Přidání progestagenu snižuje riziko hyperplazie endometria
vyvolané estrogeny u žen, jimž nebyla odňata děloha.

Úlevy od menopauzálních symptomů je dosaženo během několika prvních týdnů léčby.

K pravidelnému krvácení způsobenému absencí hormonu docházelo u 93 % žen a střední délka jeho
trvání představovala 3 – 4 dny.

Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšeným kostním metabolismem a úbytkem kostní
hmoty. Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná,
dokud léčba pokračuje. Po ukončení HST je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které
HST neužívaly.

Důkazy ze studie WHI a meta-analýz klinických studií dokládají, že HST podávaná převážně zdravým
ženám, ať již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem, redukuje riziko zlomenin
kyčle, páteře a jiných osteoporotických zlomenin. HST také může zabránit zlomeninám u žen s nízkou
hustotou kostní hmoty a/nebo zjištěnou osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Studie vycházející z měření obsahu kostního minerálu prokázaly, že přípravek Trisequens je účinný
v prevenci osteoporózy u žen po menopauze. Po dvouleté léčbě se denzita kostního minerálu v páteři
zvýšila o 5,14 % a v kyčli o 3,21 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podávání 17ß-estradiolu v mikronizované formě dochází k rychlému vstřebávání
z gastrointestinálního traktu. Při prvotním průchodu játry a dalšími vnitřními orgány dochází
k rozsáhlé metabolizaci (first-pass efekt). Maximální plazmatické koncentrace přibližně 44 pg/ml
(rozpětí 30 – 53 pg/ml) je dosaženo během 6 hodin po podání 2 mg. Poločas 17ß-estradiolu je
přibližně 18 hodin. V krevním oběhu je vázaný na SHBG (37 %) a albumin (61 %), zatímco pouze 1 –
% zůstávají nevázána. Metabolismus 17ß-estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také v
cílových orgánech a zahrnuje tvorbu méně aktivních či neaktivních metabolitů, včetně estronu,
katecholestrogenů a řady estrogen-sulfátů a glukuronidů. Estrogeny jsou vylučovány se žlučí,
hydrolyzovány a reabsorbovány (enterohepatický oběh) a jsou eliminovány hlavně močí v biologicky
neaktivní formě.

Po perorálním podání se norethisteron-acetát rychle vstřebává a je transformován na norethisteron
(NET). Prvotní metabolizace (first-pass efekt) probíhá v játrech a dalších vnitřních orgánech.
Maximální plazmatické koncentrace 9 ng/ml (rozpětí 6 – 11 ng/ml) je dosaženo během jedné hodiny
po podání 1 mg. Konečný poločas NET je asi 10 hodin. NET se váže na SBHG (36 %) a na albumin
(61 %). Nejdůležitějšími metabolity jsou izomery 5-dihydro-NET a tetrahydro-NET, které se
vylučují hlavně močí jako sulfátové a glukuronidové konjugáty.

Farmakokinetika estradiolu není ovlivněna norethisteron-acetátem.

Farmakokinetické vlastnosti u starších osob nebyly studovány.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Profil toxicity estradiolu a norethisteron-acetátu je dobře znám. Neexistují žádné další předklinické
údaje než ty, které jsou obsaženy v jiných částech tohoto Souhrnu údajů o přípravku, které by byly pro
předepisujícího lékaře relevantní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro modrých, bílých a červených tablet:

Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Mastek
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Modré tablety: Hypromelosa, mastek, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132) a makrogol 400.
Bílé tablety: Hypromelosa, triacetin a mastek.
Červené tablety: Hypromelosa, mastek, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) a
propylenglykol.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před chladem. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl
přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

x 28 tablet nebo 3 x 28 tablet v kalendářním otočném balení.

Kalendářní otočné balení s 28 tabletami se skládá ze 3 částí:
• podklad vyrobený z barevného neprůhledného polypropylenu
• prstencové víčko z průhledného polystyrenu
• centrální číselník z barevného neprůhledného polystyrenu

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dánsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/307/91-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.9. 1991/30.7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 4.