Trexan neo Pro děti, pediatrická populace

U dětí je nutné methotrexát používat s opatrností. Léčba se musí řídit současnými zveřejněnými
léčebnými protokoly pro děti. Dávky se obvykle řídí plochou povrchu pacientova těla a udržovací
léčba je dlouhodobá.

Použití u dětí mladších tří let není doporučeno, protože pro tuto populaci není dostatek údajů o
účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.4)

Zvláštní populace

Podávání starším pacientům
Methotrexát musí být starším pacientům podáván s extrémní opatrností a měla by být zvážena redukce
dávky vzhledem ke sníženým jaterním a ledvinným funkcím a k nižším reservám folátu ve vyšším
věku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin musí být methotrexát používán s opatrností (viz body 4.3 a 4.4).
Dávka musí být snížena následujícím způsobem:

Doporučené dávkování

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka
≥ 60 100 %
30-59 50 %
< 30

methotrexát nesmí být použit

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacientům se současným nebo prodělaným jaterním onemocněním, zvláště způsobeným alkoholem,
musí být methotrexát podáván s velikou opatrností. Methotrexát je kontraindikovaný u pacientů se
signifikantní poruchou funkce jater, viz body 4.3 a 4.4.

Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální efuze, ascites)
Jelikož poločas methotrexátu může být u pacientů s třetím distribučním prostorem v porovnání
s ostatními pacienty až 4x prodloužen, může být nutné snížení dávek nebo, v některých případech,
přerušení léčby methotrexátem (viz body 5.2 a 4.4).

Poznámka
Vzhledem k různé biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání může být nutné snížení
dávek při přechodu z perorálního podání na parenterální.

Podle současných pokynů k léčbě může být vyžadována suplementace kyseliny listové nebo folinové

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Signifikantní porucha funkce jater.
- Alkoholismus.
- Signifikantní porucha funkce ledvin.
- Předcházející krevní dyskrazie, jako je např. hypoplazie kostní dřeně, leukopenie,
trombocytopenie nebo signifikantní anémie.
- Těžká akutní nebo chronická infekce a syndromy imunodeficience.
- Stomatitida, afty v dutině ústní a známá aktivní vředová choroba gastroduodenální.
- Kojení (viz bod 4.6).
- Během léčby methotrexátem nesmí být současně prováděno očkování živými vakcínami.

Dále pro neonkologické indikace
- Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávkování při léčbě revmatoidní artritidy, psoriázy a těžké psoriatické artritidy:

Pacienti by měli být jasně informováni, že při léčbě revmatoidní artritidy, psoriázy nebo těžké
psoriatické artritidy je podávání jednou týdně.

Je třeba, aby předepisující lékař uvedl na lékařském předpisu den, kdy se má přípravek užívat.

Je třeba, aby se předepisující lékař ujistil, že pacienti chápou, že se tablety methotrexátu musí užívat
pouze jednou týdně.

Pacienty je třeba poučit o důležitosti dodržování dávkování přípravku jednou týdně.

Upozornění

Methotrexát smějí používat pouze lékaři se zkušenostmi s chemoterapií antimetabolity.

Současné užívání s hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (disease-modifying
antirheumatic drug, chorobu modifikující antirevmatické léky, např. leflunomid) se nedoporučuje.

Vzhledem k možnosti fatálních nebo těžkých toxických reakcí musí být pacient lékařem o rizicích
plně informován a musí být pod neustálým dohledem. Pacienty je nutné v průběhu léčby řádně
sledovat, aby bylo možné zjistit známky případných toxických účinků nebo nežádoucích účinků a
vyhodnotit je s minimální časovou prodlevou.

Obzvlášť přísně je nutné sledovat pacienty po předchozí radioterapii (zejména v oblasti pánve), s
funkční poruchou krvetvorby (např. po předchozí radioterapii nebo chemoterapii), ve špatném
celkovém stavu a také pacienty v pokročilém věku a velmi malé děti.

Vzhledem k možnému výskytu závažných či dokonce fatálních toxických reakcí musí ošetřující lékař
pacienta důkladně poučit o příslušných rizicích (včetně časných známek a symptomů toxicity) a
doporučit mu příslušná bezpečnostní opatření. Pacienti musí být informováni o tom, že se musejí
urychleně obrátit na lékaře, pokud se u nich objeví jakékoli příznaky předávkování, a že je nutné tyto
symptomy sledovat (mj. na základě pravidelných laboratorních testů).

Dávky překračující 20 mg za týden mohou být spojeny s výrazným zvýšením toxicity, zejména s
útlumem funkce kostní dřeně.

Vzhledem ke zpomalenému vylučování methotrexátu u pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné
tyto pacienty léčit se zvláštní opatrnosti a pouze malými dávkami (viz bod 4.2).

Pokud je bezpodmínečně nutné používat methotrexát u pacientů se závažným onemocněním jater,
zejména je-li spojeno s užíváním alkoholu, je nutné jej používat s maximální opatrností (viz body 4.2 a
4.3).

Fertilita a reprodukce

Fertilita

Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje
oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a postihuje
spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby
reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko
Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a malformace plodu. Proto je
nutné se ženami ve fertilním věku probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a
vrozené vady (viz bod 4.6).
Před užíváním přípravku Trexan Neo je nutné u neonkologických indikací vyloučit těhotenství. Pokud
jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána
účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby nebo před pokračováním v léčbě po období remise
Krevní obraz včetně diferenciálního počtu a počtu trombocytů, hodnoty jaterních enzymů, bilirubin,
albumin v séru, RTG vyšetření hrudníku a vyšetření funkce ledvin. V klinicky indikovaných případech
je nutné vyloučit tuberkulózu a hepatitidu B a C.

V průběhu léčby
V prvních dvou týdnech léčby je nutné vyšetření provádět každý týden, další měsíc každé dva týdny.
V dalších šesti měsících se vyšetření v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta provádějí
alespoň jednou měsíčně a poté každé tři měsíce.

Při zvýšení dávky je nutné zvážit nutnost častějšího sledování pacienta. Časné známky toxicity je
nutné sledovat v kratších intervalech zejména u starších pacientů (viz bod 4.2).

- Vyšetření ústní dutiny a hrdla na změny v oblasti sliznic.

- Kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem a počtem trombocytů. K útlumu krvetvorby v
důsledku působení methotrexátu může dojít náhle i při užívání podle všeho bezpečných dávek.
Každé významné snížení počtu leukocytů nebo trombocytů je indikací k okamžitému ukončení
léčby a poskytnutí vhodné podpůrné terapie. Pacienty je nutné informovat o tom, že svému
lékaři musejí hlásit všechny známky a symptomy, které by ukazovaly na infekci. U pacientů,
kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě
sledovat krevní obraz a počet trombocytů.

- Vyšetření funkce jater - zvláštní pozornost je nutné věnovat výskytu jaterní toxicity.
Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo
signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních
vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.

U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny
aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních
enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu.
V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo
přerušení léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální
hodnoty jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě.
Proto je potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování
stavu jater. Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta,
anamnézu a rizika související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou
předchozí konzumaci alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v
anamnéze, rodinnou anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a
předchozí užívání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou
léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další
hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body
4.3 a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba
pečlivěji monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během
léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k
jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz.

- Funkci ledvin je nutné sledovat na základě vyšetření renálních funkcí a analýzy moči. V případě
zvýšené hladiny sérového kreatininu je nutné dávku methotrexátu snížit. Pokud je clearance
kreatininu menší než 30 ml/min., nelze léčbu methotrexátem podávat (viz body 4.2 a 4.3).

Léčba středně vysokými a vysokými dávkami methotrexátu se nemá zahajovat, pokud jsou
hodnoty pH moči nižší než 7,0. Zásaditost moči je nutné alespoň po dobu prvních 24 hodin po
zahájení léčby methotrexátem sledovat na základě opakovaného vyšetření jejího pH (hodnoty
minimálně 6,8).

- Vyšetření dýchacího systému - u pacientů je v případě nutnosti zapotřebí sledovat výskyt
symptomů poruchy plicních funkcí a provádět u nich funkční vyšetření plic. Plicní symptomy
(především suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida, která se vyskytuje při
léčbě methotrexátem, mohou být příznakem potenciálně nebezpečného poškození plic a
vyžadují ukončení léčby a pečlivé sledování pacienta. Přestože se klinický obraz liší, pacienti s
plicními onemocněními vyvolanými methotrexátem mají obvykle horečku, kašel, dyspnoi nebo
hypoxemii. K vyloučení infekce je nutné provést rentgenové vyšetření plic. Může se vyskytnout
akutní nebo chronický intersticiální zápal plic, často spojený s krevní eozinofilií, přičemž
hlášena byla i úmrtí. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonie a poučit je, že pokud u
nich dojde k rozvoji přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího
lékaře.
Kromě toho byla při léčbě methotrexátem v revmatologických a souvisejících indikacích
hlášena plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a
dalšími komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité
vyšetření k potvrzení diagnózy.

U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a okamžitě provést
vyšetření (včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce a nádorových onemocnění. Pokud existuje
podezření na to, že má pacient plicní chorobu vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu
kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu nezahajovat.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění,
jako např. pneumonitida, se mohou objevit akutně kdykoli v průběhu léčby, nejsou vždy plně
reverzibilní a byla pozorována při jakékoli dávce (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden).

V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní
infekce včetně pneumonie způsobené patogenem Pneumocystis jiroveci. Pokud pacient
vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v úvahu možnost pneumonie způsobené tímto patogenem.

U pacientů s omezenou funkcí plic je nutné dbát zvláštní opatrnosti.

V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulózy, hepatitidy B
nebo C) je vzhledem k jejich možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně.

Porucha renálních funkcí a pacienti ohrožení poruchou funkce ledvin
Jelikož se methotrexát vylučuje především ledvinami, lze u pacientů s poruchou renálních funkcí
očekávat jeho vyšší koncentrace, což může vést k výskytu závažných nežádoucích účinků.

U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. u starších pacientů) je nutné funkci ledvin
sledovat v kratších intervalech. To platí především při souběžném podávání léčivých přípravků, které
ovlivňují eliminaci methotrexátu či mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé
léky) nebo které mohou vést k poruše krvetvorby (viz bod 4.5).

Jsou-li u pacienta přítomny rizikové faktory, jako je např. porucha renálních funkcí, včetně lehké
poruchy funkce ledvin, podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) se nedoporučuje.
Toxicitu methotrexátu může zvyšovat i dehydratace. (Viz sledování renálních funkcí.)

Imunitní systém
Vzhledem ke svému účinku na imunitní systém může methotrexát snižovat odpověď na očkování a
narušovat výsledky imunologických testů. Současná imunizace živými vakcínami se nesmí provádět.

Maligní lymfomy
U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní
lymfomy. V těchto případech musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolné
regresi lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Pleurální výpotek nebo ascites
Před zahájením léčby methotrexátem je nutné provést drenáž pleurálního výpotku a ascitu (viz bod
4.2).

Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida
Stavy vedoucí k dehydrataci, jako je zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou v důsledku zvýšené
hladiny léčivé látky zvyšovat toxicitu methotrexátu. V tomto případě je až do ústupu symptomů nutné
léčbu methotrexátem přerušit.

Je důležité, aby byla do 48 hodin po zahájení terapie zjištěna případná vyšší hladina léčivé látky, jinak
může dojít k ireverzibilní toxicitě methotrexátu.

Známkami toxického účinku může být průjem a ulcerativní stomatitida, které vyžadují ukončení léčby,
jinak může dojít k hemoragické enteritidě a úmrtí v důsledku perforace střev. Pokud dojde k rozvoji
hematemeze nebo k vylučování černé stolice či k výskytu krve ve stolici, je třeba léčbu methotrexátem
ukončit.

Suplementace kyseliny listové
Rozvoj akutní toxicity methotrexátu u pacientů si může vyžádat léčbu kyselinou folinovou. U pacientů
s revmatoidní artritidou nebo psoriázou může vést podávání kyseliny listové nebo kyseliny folinové ke
snížení toxicity methotrexátu jako např. gastrointestinálních symptomů, stomatitidy, alopecie a
zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Před zahájením podávání kyseliny listové se doporučuje zkontrolovat hladinu vitaminu B12, zejména
u osob starších 50 let, protože užívání kyseliny listové může maskovat nedostatek vitaminu B12.

Vitaminové přípravky
Vitaminové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu (viz body 4.2 a 4.5).

Dermatitida a spálení sluncem
Radiační dermatitida a spálení sluncem se můžou po podání methotrexátu objevit znovu (tzv. „recall“
dermatitida). Při současném působení UV záření a podávání methotrexátu může dojít ke zhoršení
psoriatických lézí.

Kožní toxicita
Po podání jednorázové nebo opakovaných dávek methotrexátu byly hlášeny závažné, v některých
případech fatální kožní reakce, včetně toxické epidermální nekrolýzy (Lyellova syndromu) nebo
Stevens-Johnsonova syndromu.

Encefalopatie/leukoencefalopatie
Vzhledem k tomu, že u pacientů s nádorovým onemocněním léčených methotrexátem došlo k výskytu
encefalopatie/leukoencefalopatie, nelze její výskyt vyloučit ani u pacientů s jinými než nádorovými
indikacemi.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v
úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo
zhoršením neurologických příznaků.

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.