Trazimera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FDPřípravek Trazimera je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou kdispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro
lidský epidermální růstový faktor primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u karcinomu žaludku za použití
imunohistochemie hybridizace IHC a 7,1% až 42,6% pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu s nadměrnou expresí
HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají
nadměrnou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra.
Mechanismus účinku
Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová
oblast extracelulární domény HER2.Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu
nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je
aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitroi ve studiích
na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře
exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované
cytotoxicity nádorových buňkách s nadměrnou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez nadměrné
exprese HERDetekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HERDetekce nadměrnéexprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu
Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají nadměrnou expresi HER2 nebo
amplifikaci genu HER2, stanovenou přesnou a ověřenou metodou. Nadměrná exprese HER2 má být
určena imunohistochemickým vyšetřením Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situluminiscenční hybridizací in situpřípravkem Trazimera je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně nadměrná exprese HERvyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH.
Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve
specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.
Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
vtabulceTabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu prsu
SkóreCharakteristika barveníPosouzení nadměrné exprese
HER0Žádné barvení nebo membránové barvení u <10% nádorových buněk.Negativní
1+Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u
>10% nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen
na části své membrány.
Negativní
2+Slabé až středně silné barvení na celé membráně u
>10% nádorových buněk.
Nejednoznačný nález
3+Silné barvení na celé membráně u >10% nádorových
buněk.
Pozitivní
Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní,pokud poměr počtu kopií genu HER2 v
jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny
více než 4 kopie genu HER2 v jedné nádorové buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako
kontrola stanovení.
Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5kopií genu
HER2 v buněčném jádře u více než 50% nádorových buněk.
Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků
najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž
oficiální doporučení k testování HERPokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je
třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality
vyšetření. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné
exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední exprese HERDetekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu žaludku
K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná a
validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován
rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situhybridizace s impregnací stříbrem
metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a
reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený
personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků uvedené
vpříbalové informaci poskytované s použitým testem.
Ve studii ToGA nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl přínos většinou omezen na
pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při
vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH
vyšetření.
V systematické srovnávací studii k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance
Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného bločku nádorové tkáně metodou
na bázi imunohistochemie použití SISH nebo FISH ve fixovaných bločcích nádorové tkáně.
Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden
vtabulceTabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického karcinomu žaludku
SkóreChirurgický vzorek –
charakteristika barvení
Bioptický vzorek –
charakteristika barvení
Posouzení nadměrné
exprese HER0Žádná reakce nebo reakce na
membráně u <10% nádorových
buněk
Žádná reakce nebo reakce na
membráně u žádné nádorové buňky
Negativní
1+Slabá/sotva znatelná reakce na
membráně u ≥ 10% nádorových
buněk; buňky reagují jen na části
své buněčné membrány
Shluk nádorových buněk se
slabou/sotva znatelnou reakcí na
membráně bez ohledu na procento
nádorových buněk, které byly
zbarveny
Negativní
2+Slabá až středně výrazná úplná,
basolaterální nebo laterální
reakce na membráně ≥ 10%
nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se slabou
až středně výraznou úplnou,
basolaterální nebo laterální reakcí na
membráně bez ohledu na procento
zbarvených buněk
Nejednoznačný nález
3+Silná úplná, basolaterální nebo
laterální reakce na membráně
≥10% nádorových buněk
Shluk nádorových buněk se silnou
úplnou, basolaterální nebo laterální
reakcí na membráně bez ohledu na
procento zbarvených buněk
Pozitivní
SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na
nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven Klinická účinnost a bezpečnost
Metastazující karcinom prsu
Vklinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem
prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů
chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které
dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny
režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byly léčeny paklitaxelem tříhodinové infuzihodinové infuzichemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění.
Účinnost trastuzumabuv kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní
chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla
účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli.
Kritériem pro zařazení pacientek do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s
trastuzumabem plus paklitaxelem byla nadměrná exprese HER2, která byla zjištěna pomocí
imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za
použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo
Bouinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich
hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byly
zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70% zařazených pacientek
vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší
úrovní nadměrné exprese HER2 Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo
bez něj byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční in-situ
hybridizace pacientekzařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní.
Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
ParametrMonoterapieKombinovaná léčba
Trastuzumabn=Trastuzumab
plus paklitaxel2n=Paklitaxeln=Trastuzumab plus
docetaxel3n=Docetaxeln=Výskyt
odpovědiinterval
spolehlivosti)
18%49%17%61%trvání odpovědi
interval
spolehlivosti)
9,18,34,611,75,progrese
spolehlivosti)
3,27,13,011,76,spolehlivosti)
16,424,817,931,222,dosud nebyl dosažen.
1.Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC2.Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3.Studie M77001: Celková analýza Léčba kombinací trastuzumabu plus anastrozolu
Trastuzumabv kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby
postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a
pozitivitou hormonálních receptorů receptoru [PR]zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědi klinické prospěšnosti zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi.
Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6měsíce delší. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina
pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab.
Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu
V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou
léčbou:
Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou
ParametrMonoterapieKombinovaná léčba
Trastuzumabn=Trastuzumabn=Trastuzumab plus
paklitaxel3n=Trastuzumab plus
docetaxeln=Výskyt odpovědiinterval spolehlivost)
odpovědi 10,spolehlivost)
3,13,spolehlivosti)
nenene47,TTP = doba do progrese dosud nebyl dosažen.
1.Studie WO16229: nasycovací dávka 8mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6mg/kg tělesné
hmotnosti v 3týdenních intervalech
2.Studie MO16982: nasycovací dávka 6mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6mg/kg
tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech
3.Studie BO4.Studie MOMísta progrese onemocnění
U pacientek léčených kombinací trastuzumabuplus paklitaxelu byla významně snížena frekvence
progrese v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem pacientek léčených trastuzumabema paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než
při léčbě samotným paklitaxelem. Časný karcinom prsu Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu.
Adjuvantní léčba trastuzumabembyla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných
klinických studiích:
-Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v
třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu
po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení
do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8mg/kg a následně
6mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.
-Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze,
bylo zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii
režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím
doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel -Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po
předchozí chemoterapii ACnebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s
HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.
Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní
adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti
nádoru nejméně 1cm v průměru.
Ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako
operabilní karcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami
nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika >1cm a ER negativní nebo velikost nádoru >2cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorůVe studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo
vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo
jadernýstupeň 2–3, nebo věk <35let.
Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12měsíců* a 8let** jsou uvedeny v
tabulce Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BOStřední doba sledování 12 měsíců*Střední doba sledování 8let**
ParametrSledováníTrastuzumabSledováníTrastuzumab
n=16931rokn=1697***1rok
n=1693n=1702***
Přežití bez nemoci
219 -Počet pacientů bez příhody1474 p-hodnota versus sledování< 0,0001< 0,Poměr rizik versus sledování0,540,Přežití bez rekurence
208 -Počet pacientů bez příhody1485 p-hodnota versus sledování< 0,0001< 0,Poměr rizik versus sledování0,510,Přežití bez vzdálené nemoci
-Počet pacientů s příhodou184 -Počet pacientů bez příhody1508 p-hodnota versus sledování< 0,0001< 0,Poměr rizik versus sledování0,500,Celkové přežití -Počet pacientů s příhodou40 -Počet pacientů bez příhody1653 p-hodnota versus sledování0,240,Poměr rizik versus sledování0,750,*Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1rok versus při sledování dosáhl předem
specifikované hranice statistické významnosti
**Konečná analýza ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu
hodnocení při střední době sledování 12 měsíců
Při průběžné analýze porovnávající 1rok léčby trastuzumabemoproti sledování překročily parametry
účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování 12 měsíců byl
poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný
rozdíl 7,6procentuálních bodů trastuzumabem.
Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8let a ukázala, že jeden rok léčby
trastuzumabemvede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním 95% interval spolehlivosti 0,67–0,86přežití bez nemoci o 6,4procentního bodu ve prospěch roční léčby trastuzumabem.
Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabemna dva roky dále zlepšilo
výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci vpopulaci Intent-to-Treat
poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 Výskyt asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšil při léčbě trvající 2 roky rameni s roční léčboualespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem
následně po chemoterapii režimu AC.
Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:
-doxorubicin 60mg/m2intravenózně podávaný každé 3týdny ve 4cyklech.
-cyklofosfamid 600mg/m2intravenózně po dobu 30minut podávaný každé 3týdny ve
4cyklech.
Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:
-intravenózní paklitaxel –80mg/m2v intravenózní infuzi podávaný každý týden po týdnů.
nebo
-intravenózní paklitaxel –175mg/m2v intravenózní infuzi podávaný každé 3týdny ve
4cyklech Výsledky účinnosti ze společné analýzy studii NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné
analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8roku u pacientů v
rameni AC→P a 2,0roky u pacientů v rameni AC→PH.
Tabulka 7: Shrnutívýsledků účinnosti ze společné analýzy studiíNSABP B-31 a NCCTG 9831 v
době konečné analýzy přežití bez nemoci*
ParametrAC→P
rameno AC→P
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou Počet pacientů s příhodou193 p<0,hodnocení celkového přežitíA: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab
*Střední doba sledováni byla 1,8roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0roku u pacientů v rameni AC→PH
**p-hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH versus
AC→P
Při hodnoceni primárního cílového parametru –přežití bez nemoci –vedlo přidání trastuzumabu k
paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního
benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8procentního bodu ramene AC→PH Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnoceni bezpečnosti při střední době
sledování 3,5–3,8roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez
nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumabpřidání trastuzumabuk paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabuk
paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí.
Předem plánovaná konečná analýza celkového přežiti ve společné analýze studii NSABP B-31 a
NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707úmrtí AC→PHporovnání s AC→P rankp-hodnoty <0,000179,4% v rameni AC→P, celkový přínos 7,4% Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou
shrnuty níže v tabulce Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG
NParametrAC→P
versus AC→P
Poměr rizik
versus AC→P
spolehlivosti)
Úmrtí celkového přežitíPočet pacientů s příhodou 418 Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla
provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci
přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8% pacientů v
rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8letech byla četnost přežití bez nemoci
stanovena na 77,2% 11,8% v porovnání s ramenem AC→P.
Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumabpodáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po
chemoterapii režimu AC Docetaxel byl podáván následovně:
-intravenózní docetaxel –100mg/m2v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný
každé 3týdny ve 4cyklech cyklů)
nebo
-intravenózní docetaxel –75mg/m2v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé
3týdny v 6cyklech po kterém následovala:
-karboplatina AUC –na cílovou hodnotu = 6mg/ml/min podávaná v intravenózní infuzi
trvající 30–60minut, opakované každé 3týdny v celkem 6cyklech
Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3týdny, celkem 52týdnů.
Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9roku
v rameni AC→D a 3,0roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.
Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH
ParametrAC→D
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití beznemoci
Počet pacientů s příhodou1951340,61 p<0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou144950,59 p<0,Úmrtí přežití)
Počet pacientů s příhodou
80490,58 následně docetaxel plus trastuzumab
Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH
ParametrAC→D
rameno AC→D
spolehlivostiHodnota p
Přežití bez nemoci
Počet pacientů s příhodou1951450,67 p=0,Vzdálená rekurence
Počet pacientů s příhodou1441030,65 p=0,Úmrtí přežití)
Počet pacientů s příhodou
80560,66 p=0,AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a
trastuzumab
Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru –přežití bez nemoci –poměr
rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8procentního bodu versus 80,9%80,9%Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH AC→DH Karnofského ≤90 bez nemoci AC→D versus AC→DDále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP
B-31/NCCTG N9831*a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez
nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií
NSABP B-31/NCCTG N9831*a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby
přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody
AC→PH NCCTG N9831AC→DH rizik pro přežití bez nemoci0,480,610,sledování**
Poměry rizik pro přežití bez nemoci0,610,720,dobou přežití bez nemoci a
symptomatickými kardiálními
příhodami
Dlouhodobé sledování**
Poměry rizik0,670,770,* V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8roku u pacientů v rameni AC→P
a 2,0roku u pacientů v rameni AC→PH
**Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3roku sledování pro BCIRG 006 studii byl 10,3roku jak vrameni AC→D DCarbH Časný karcinom prsu Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného s
chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání.
Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo
zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie
zahrnující jak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávání trastuzumabu až do celkové
doby léčby 1rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým
randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním
podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.
Ve studii MO16432 byl trastuzumab 6mg/kg každé 3týdny•Doxorubicin 60mg/m2a paklitaxel 150mg/m2, každé 3týdny, 3cykly, následně
•Paklitaxel 175mg/m2, každé 3týdny, 4cykly, následně
•CMF v den 1 a 8, každé 4týdny, 3cykly a po operaci následovaly
•další cykly trastuzumabu v adjuvanci Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni s
trastuzumabem byla 3,8roku.
Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MOParametrChemoterapie +
trastuzumab
samotná
Počet pacientů s příhodouPoměr rizik
spolehlivosti)
0,65 p=0,Celková patologická úplná
odpověď*spolehlivosti)
Počet pacientů s příhodouPoměr rizik
spolehlivosti)
0,59 p=0,*definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách
Při hodnocení četnosti přežití 3roky bez příhody se odhaduje absolutní přínos 13procentních bodů ve
prospěch ramene s trastuzumabem Metastazující karcinom žaludku
Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA chemoterapií oproti chemoterapii samotné.
Chemoterapie byla podávána následovně:
-kapecitabin –1000mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14dní každé 3týdny,
6cyklů nebo
-nitrožilně fluoruracil –800mg/m2/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu
5dní podaná každé 3týdny, 6cyklů Každý z nich byl podáván společně s:
-cisplatinou –80mg/m2každé 3týdny, 6cyklů, den 1každého cyklu.
Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13:
Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BOParametrFP
n=FP+H
n=Relativní riziko
spolehlivosti)
Hodnota p
Celkové přežití, medián měsíců11,113,80,74 FP: Fluorpyrimidin/cisplatina
apoměr šancí
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně
pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního
spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení
doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
V době analýzy zemřelo celkem 349randomizovaných pacientů: 182 rameni a 167 s nádorovým onemocněním.
Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s
vyšší hladinou proteinu HER2 vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16měsíců, relativní riziko spolehlivosti 0,51–0,83interval spolehlivosti 0,51–0,79celkové přežití byl ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti
spolehlivosti 0,51–1,79Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studiís
trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o rakovinu prsu a žaludku