Trajenta Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána uzdravých jedinců a upacientů sdiabetem
II.typu. Po perorálním podání dávky 5mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin
rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace dávky.
Koncentracelinagliptinuvplazměklesá trifázicky sdlouhým terminálním poločasem poločas linagliptinu delší než 100hodinna DPP-4 a nepřispívá kakumulaci léčivého přípravku. Jak bylo zjištěno připerorálním podávání
opakovaných dávek 5mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně
12hodin. Při podávání 5mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací rovnovážného
stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližněo33%po5mg
dávkáchvrovnovážném stavu ve srovnání sprvnídávkou.Intraindividuální respektive
interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinubyly malé Vzhledem kvazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika
linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC
linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce.
Farmakokinetika linagliptinu seobecněpodobalauzdravých jedinců a upacientů sdiabetem II.typu.
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30%. Současný příjem potravy svysokým
obsahem tuku vedl kprodloužení času do dosažení Cmaxo2hodiny a ke snížení Cmaxo15%, ale nebyl
pozorován žádný vliv na AUC0-72hod. Není očekáván žádný klinicky významný efekt změn Cmaxa Tmax;
ztohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu sjídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Následkem vazby vtkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem vrovnovážném stavu po
jednotlivé intravenózní dávce5mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1110litrů, což svědčí
otom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je
závislá na koncentraci, klesá zasi 99% při 1nmol/l k75-89% při ≥30nmol/l, což odráží saturaci
vazby kDPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně
saturována, se 70-80% linagliptinu vázalo na jiné plazmatické bílkoviny než DPP-4, zčehož plyne, že
30-20% bylo vplazmě nevázáno.
Biotransformace
Po perorální dávce 10mg [14C]linagliptinu bylo přibližně 5% radioaktivity vyloučeno do moči.
Metabolismus hraje ve vylučování linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit
srelativní expozicí 13,3% linagliptinu vrovnovážném stavu, abylo zjištěno, že je farmakologicky
neúčinný a tak nepřispívá kplazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-Eliminace
Po perorální dávce 10mg [14C] linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85% podané
radioaktivity vyloučeno stolicí vrovnovážném stavu byla přibližně 70ml/min.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie spodáváním opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky
linagliptinu zdravými kontrolními subjekty. Studie zahrnovala pacienty srenální insuficiencí, která byla
klasifikována na základě clearance kreatininu jako lehká onemocnění ledvin léčené hemodialýzou. Vedle toho byli pacienti sdiabetem II.typu s těžkou
poruchou funkce ledvinledvin. Clearance kreatininu byla stanovena jako 24hodinová clearance kreatininu vmoči nebo
odhadnuta ze sérového kreatininu pomocí vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. CrCl =
hmotnost vkg a kreatininvséruvmg/dl.Za podmínek rovnovážného stavu byla expozice vůči
linagliptinu upacientů slehkou poruchou funkce ledvinsrovnatelná se zdravými jedinci. Při středně
těžké poruše funkce ledvinbylo pozorováno nevýrazné asi 1,7násobné zvýšení expozice ve srovnání
skontrolou. Expozice upacientů sdiabetem II.typu stěžkou poruchou funkce ledvinbyla zvýšena asi
1,4násobně ve srovnání spacienty sdiabetem II.typu snormální funkcí ledvin. PředpovědiAUC
linagliptinu za rovnovážného stavu upacientů vkonečném stádiu onemocnění ledvin svědčily
osrovnatelné expozici jako upacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin.Vedle toho
se neočekává, že by byl linagliptin odstraňován vterapeuticky významném stupni hemodialýzou nebo
peritoneální dialýzou. Proto není nutná žádná úprava dávkování linagliptinu upacientů sjakýmkoliv
stupněm renální insuficience.
Porucha funkce jate
Upacientů nediabetiků slehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jaterChild-Pughpodání opakovaných dávek 5mg linagliptinu. Není navrhována žádná úprava dávkování linagliptinu
upacientů diabetiků slehkou, středně těžkoua těžkou poruchou funkce jater.
Index tělesné hmotnosti Není nutná žádná úprava dávkování na základě BMI. BMIneměl žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku linagliptinu podle analýzy populační farmakokinetiky zdat fázeI a fázeII. Klinické
studiepředudělením rozhodnutí oregistraci byly provedeny až do BMI rovnajícímu se 40kg/mPohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování na základě příslušnosti kpohlaví. Příslušnostkpohlaví neměla
žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku linagliptinupodle analýzy populační
farmakokinetiky zdat fázeI a fázeII.
Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování na základě věkuaž do80let,protoževěk neměl klinicky
významný dopad na farmakokinetiku linagliptinupodle analýzy populační farmakokinetiky zdat
fázeIa fázeII.Starší jedinci plazmatické koncentrace linagliptinu smladšími jedinci.
Pediatrická populace
Pediatrická studie fáze2 hodnotila farmakokinetiku afarmakodynamiku linagliptinu vdávce 1mg
a5mg udětí adospívajících ve věku ≥10 až <18let sdiabetes mellitus 2.typu. Pozorované
farmakokinetické afarmakodynamické parametrybyly konzistentní sparametryzjištěnými
udospělých subjektů. Byla prokázána superiorita linagliptinu vdávce 5mg oproti dávce 1mg
sohledem na minimální inhibici DPP-4 sohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1cstavu. Vdůsledku omezenéhosouboru dat majíbýt výsledky interpretovány sopatrností.
Pediatrická studie fáze3hodnotila farmakokinetiku afarmakodynamiku výchozího stavumellitus 2.typu.Pozorovaný vztah expozice-odpovědibyl upediatrických adospělých pacientů
celkově srovnatelný, sodhadovaným nižším účinkem léku udětí. Perorální podávání linagliptinu
vedlo kexpozici pohybující se vrozmezí pozorovaném udospělých pacientů. Zjištěný geometrický
průměr minimálních koncentrací činil 4,30nmol/l, geometrický průměr koncentrací 1,5hodiny po
podání vustáleném stavu byl12,6nmol/l Odpovídající plazmatické koncentrace udospělých pacientů činily 6,04nmol/l a15,1nmol/l.
Rasa
Není nutná žádná úprava dávkování na základě rasy. Příslušnost krase neměla žádný zjevný vliv na
plazmatické koncentrace linagliptinu podle složené analýzy dostupných farmakokinetických údajů
zahrnujících pacienty bělošského, hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly zjištěny
podobné farmakokinetické charakteristiky linagliptinu vpříslušnýchstudiích fázeI uzdravých
japonských, čínských a bělošskýchdobrovolníků.