Torad Bezpečnost (v těhotenství)

Infekce HIV-1: Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dospělých v otevřené randomizované
klinické studii (GS-01-934, viz bod 5.1), které možná nebo pravděpodobně souvisejí s emtricitabinem
a/nebo tenofovir-disoproxilem, byly nauzea (12 %) a průjem (7 %). Bezpečnostní profil emtricitabinu
a tenofovir-disoproxilu v této studii byl konzistentní s předchozími zkušenostmi s těmito látkami, když
každá z nich byla podávána s jinými antiretrovirotiky.

Preexpoziční profylaxe: Ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích
(iPrEx, Partners PrEP), ve kterých byl emtricitabin/tenofovir-disoproxil podáván jedenkrát denně jako
preexpoziční profylaxe 2 830 dospělým, kteří nebyli infikovaní HIV-1, nebyly hlášeny žádné nové
nežádoucí účinky v souvislosti s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. Pacienti byli dále sledováni
po dobu s mediánem 71 týdnů, resp. 87 týdnů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve studii
iPrEx ve skupině s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem byla bolest hlavy (1 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinických studií a zkušeností získaných po uvedení na trh s pacienty, kteří byli
infikovaní HIV-1, které pravděpodobně souvisejí s léčbou emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, jsou
uvedeny v tabulce 3 dále, v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině
frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabulka 3: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s jednotlivými složkami
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem na základě zkušeností z klinických studií a zkušeností
po uvedení na trh

Frekvence Emtricitabin Tenofovir-disoproxil
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté: neutropenie
Méně časté: anemie2
Poruchy imunitního systému:
Časté: alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieČasté: hyperglykemie, hypertriacylglycerolemie
Méně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Psychiatrické poruchy:
Časté: insomnie, abnormální sny
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: bolest hlavy závratě
Časté: závratě bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, nauzea průjem, zvracení, nauzea
Časté:
zvýšená hladina amylázy včetně
zvýšené hladiny pankreatické
amylázy, zvýšená hladina sérové
lipázy, zvracení, bolest břicha,
dyspepsie
bolest břicha, břišní distenze,
flatulence
Méně časté: pankreatitida
Frekvence Emtricitabin Tenofovir-disoproxil
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté:
zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy v séru (AST)
a/nebo zvýšená hladina
alaninaminotransferázy v séru (ALT),
hyperbilirubinemie
zvýšení hladin aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Časté:
vezikulo-bulózní vyrážka, pustulózní
vyrážka, makulo-papulózní vyrážka,
vyrážka, svědění, kopřivka, změna
barvy kůže (zvýšená pigmentace)
Méně časté: angioedém3
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté: zvýšená hladina kreatinkinázy
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné:
osteomalacie (projevující se jako
bolest kostí a občas přispívající ke
vzniku fraktur)1,3, myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté:
zvýšení hladiny kreatininu,
proteinurie, proximální renální
tubulopatie včetně Fanconiho
syndromu
Vzácné:
selhání ledvin (akutní a chronické),
akutní tubulární nekróza, nefritida
(včetně akutní intersticiální
nefritidy)3, nefrogenní diabetes
insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: bolest, astenie
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění není
přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Při podávání emtricitabinu dětským pacientům byla častá anémie a velmi častá změna barvy kůže (zvýšená pigmentace).
Tento nežádoucí účinek byl identifikován po uvedení na trh, avšak v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích
u dospělých nebo klinických studiích s emtricitabinem u dětských pacientů s infekcí HIV nebo v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích s tenofovir-disoproxilem nebo programu s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu
pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů,
kteří užívali emtricitabin v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n = 1 563) nebo tenofovir-disoproxil
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a s rozšířeným přístupem k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy funkce ledvin: Protože emtricitabin/tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin,
doporučuje se sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). Proximální renální tubulopatie se obecně vyřešila
nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů, kteří byli infikovaní
HIV-1, se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými
faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají
zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz
bod 4.4).


Laktátová acidóza: Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu podávaného
samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Pacienti s predispozičními faktory, jako jsou
pacienti s dekompenzovaným jaterním onemocněním nebo pacienti užívající současně podávané léky,
o nichž je známo, že vyvolávají laktátovou acidózu, jsou ve zvýšené míře ohroženi závažnou
laktátovou acidózou během léčby tenofovir-disoproxilem, včetně fatálních následků.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby se mohou zvyšovat tělesná hmotnost a hladiny
lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a
autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými
rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich
frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s emtricitabinem je založeno na poznatcích ze třech
pediatrických studií (n = 169), v nichž byli léčeni emtricitabinem v kombinaci s jinými
antiretrovirovými látkami pediatričtí pacienti s infekcí HIV-1 ve věku 4 měsíce až 18 let dosud
neléčení (n = 123) a pacienti již léčení (n = 46). Vedle nežádoucích účinků hlášených u dospělých se
v klinických hodnoceních u pediatrických pacientů častěji než u dospělých vyskytla anémie (9,5 %)
a změna barvy kůže (31,8 %) (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků).

Hodnocení nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofovir-disoproxilu je založeno na dvou
randomizovaných studiích (studie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými
pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let), kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu
tenofovir-disoproxilem (n = 93) nebo placebo/aktivní kontrolu (n = 91) v kombinaci s jinými
antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických
studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích účinků a
5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 (ve věku až < 18 let) bylo Z-skóre BMD pozorované u jedinců léčených tenofovir-disoproxilem nižší než
u jedinců dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 (ve věku 2 až 15 let) bylo Z-skóre BMD
pozorované u jedinců, kteří byli převedeni na tenofovir-disoproxil, nižší než u jedinců, kteří zůstali na
režimu obsahujícím stavudin nebo zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Ve studii GS-US-104-0352 užívalo 89 pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 s mediánem věku
let (od 2 do 15 let) tenofovir-disoproxil s mediánem trvání 331 týdnů. Osm z 89 pacientů (9,0 %)
ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %)
mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace
(GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. U 3 z těchto pacientů byl pozorován klinicky významný pokles
odhadované GFR, přičemž po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem došlo ke zlepšení.

Další zvláštní populace

Osoby s poruchou funkce ledvin: Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u všech
dospělých s poruchou funkce ledvin, kteří byli léčeni emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem, se
doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Používání
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u jedinců mladších než 18 let s poruchou funkce ledvin se
nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti souběžně infikovaní HIV/HBV nebo HCV: Profil nežádoucích účinků emtricitabinu a
tenofovir-disoproxilu u omezeného počtu pacientů infikovaných HIV ve studii GS-01-934 se
souběžnou infekcí HBV (n = 13) nebo HCV (n = 26) byl podobný jako u pacientů infikovaných HIV
bez souběžné infekce. Podle očekávání se zvýšené AST a ALT objevují u těchto pacientů častěji než
obecně u HIV infikované populace.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů infikovaných HBV se po přerušení léčby
objevily klinické i laboratorní příznaky hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, musí být u těchto osob sledovány příznaky toxicity (viz bod 4.8) a
v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru může být odstraněno hemodialýzou.
Není známo, zda mohou být emtricitabin nebo tenofovir odstraněny peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový (nukleotidový) analog adenosin-monofosfátu. Jak emtricitabin
tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) a virus
hepatitidy B.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány,
jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují
reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.

Jak emtricitabin-trifosfát, tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in
vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro

Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a
s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Rezistence

In vitro: Rezistence pozorovaná in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena
vznikem mutace M184V/I s emtricitabinem nebo mutací K65R tenofoviru. Viry rezistentní
k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na
didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo
didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti
s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-
disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři
nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidine analogue associated mutations,
TAMs), které zahrnovaly mutaci reverzní transkriptázy buď M41L nebo L210W, vykazovali sníženou
citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.

Léčba infekce HIV-1 in vivo: V otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) u pacientů dosud
neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 48., 9