Topiramate neuraxpharm Indikace, na co je lék Topiramate neuraxpharm

Sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramate Neuraxpharm 50 mg potahované tablety
Topiramate Neuraxpharm 100 mg potahované tablety
Topiramate Neuraxpharm 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Topiramate Neuraxpharm 50 mg potahované tablety obsahuje
topiramatum 50 mg.
Jedna potahovaná tableta přípravku Topiramate Neuraxpharm 100 mg potahované tablety obsahuje
topiramatum 100 mg.
Jedna potahovaná tableta přípravku Topiramate Neuraxpharm 200 mg potahované tablety obsahuje
topiramatum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta přípravku Topiramate Neuraxpharm 50 mg potahované tablety obsahuje
12 mg monohydrátu laktosy.
Jedna potahovaná tableta přípravku Topiramate Neuraxpharm 100 mg potahované tablety obsahuje
24 mg monohydrátu laktosy.
Jedna potahovaná tableta přípravku Topiramate Neuraxpharm 200 mg potahované tablety obsahuje
48 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Topiramate Neuraxpharm 50 mg potahované tablety: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety
s půlicí rýhou na obou stranách, s označením „10“ a „32“ na jedné straně a „50“ na druhé straně.

Topiramate Neuraxpharm 100 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní
potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách.

Topiramate Neuraxpharm 200 mg potahované tablety: broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní
potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách, s označením „10“ a „34“ na jedné straně a
„200“ na druhé straně.

Tablety lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty
se sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými
záchvaty.

Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými
záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárními generalizovanými tonicko-
klonickými záchvaty a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi
migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a
titrace se řídí klinickou odpovědí.

K optimalizaci léčby přípravkem Topiramate Neuraxpharm není nutné monitorovat plazmatické
koncentrace topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k
docílení optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení
fenytoinu a karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topiramate Neuraxpharm může
vyžadovat úpravu dávkování přípravku Topiramate Neuraxpharm.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s
anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat
antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky
snižovány v týdenních intervalech: u dospělých epileptických pacientů o 50 – 100 mg, v profylaxi
migrény, kde byl topiramát podáván dospělým až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V
pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně

Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno
brát v úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání
nutné vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování
přibližně třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li
pro to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topiramate Neuraxpharm
(topiramát) snížit.

Dospělí

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po
dobu 1 týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o
25 nebo 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační
režim snášet, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním
dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až mg/den podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den
ve 2 dílčích dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v
denní dávce 1 000 mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně
starších, které netrpí ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)

Dávka a rychlost titrace u dětí se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by
měla být zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být
poté zvyšováno v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, a dávka má být
podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat,
mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v
závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní,
primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-
Gastautovým syndromem).

Dospělí

Léčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno
použití nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být
následně zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána
rozděleně ve dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování
jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní
dávku představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými
poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)

Doporučená celková denní dávka přípravku Topiramate Neuraxpharm (topiramát) při doplňkové
léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by
měla být zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den).
Poté by měla být dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí

Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je mg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou mg na noc po dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o
25 mg/den. Pokud pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly
mezi navyšováním dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou
denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není Topiramate Neuraxpharm
(topiramát) doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro přípravek Topiramate Neuraxpharm u zvláštních skupin
pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu, a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou
funkce ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce.
Doporučuje se polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stadiem selhání ledvin
je proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramate Neuraxpharm, která
se rovná přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na
začátku a po ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech
použitého dialyzačního přístroje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat opatrně,
protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti

U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání

Přípravek Topiramate Neuraxpharm k perorálnímu podání je k dispozici ve formě potahovaných
tablet.
Přípravek Topiramate Neuraxpharm lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nepoužívají vysoce účinnou
formu antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit
zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem
předávkování, snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje
onemocnění nebo paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit
riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností, jako je cvičení nebo
vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz
bod 4.8).

Oligohidróza

V souvislosti s užíváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a
hypertermie (zvýšení tělesné teploty) se mohou vyskytnout zejména u malých dětí vystavených
vysoké okolní teplotě.

Poruchy nálady/deprese

V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus
tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné
myšlenky, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s
frekvencí 0,5 % (46 z 8 652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým
bylo podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4 045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a
chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě
výskytu sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Nefrolitiáza

U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolest ledvin nebo
v boku.

K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a
hyperkalciurie. Žádný z nich však neznamená jistou predikci tvorby kamenů během léčby
topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří užívají ještě další léčivé přípravky
spojené s nefrolitiázou.

Snížená funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností,
protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u
pacientů s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodu 4.2.

Snížená funkce jater

U pacientů s poruchami funkce jater je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k
možnosti snížení clearance topiramátu.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest
očí. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii
(zarudnutí oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento
syndrom zřejmě souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem
dopředu, čímž dochází ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se
obvykle dostaví do 1 měsíce po zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s
úzkým úhlem, který je vzácný u lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
v souvislosti s léčbou topiramátem hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v
co nejrychlejším ukončení podávání topiramátu ošetřujícím lékařem a v zavedení příslušných
opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé
ztráty zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Vady zorného pole

U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole, které nesouvisely se zvýšeným
nitroočním tlakem. V klinických hodnoceních byla většina těchto příhod reverzibilní po vysazení
topiramátu. Jestliže se kdykoli během léčby topiramátem objeví vady v zorném poli, je třeba
zvážit ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.

Metabolická acidóza

S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická metabolická acidóza bez aniontové mezery (non-
anion gap) (tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci
respirační alkalózy). Toto snížení sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem
topiramátu na renální karboanhydrázu. Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu
léčby, může se však objevit kdykoli v jejím průběhu. Tato snížení jsou obvykle lehká až středně
těžká (průměrné snížení o 4 mmol/l u dávky 100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podání
přibližně 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na
hodnoty nižší než 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (např. ledvinové
choroby, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické výkony, ketogenní
dieta nebo některé léčivé přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby ledvinových kamenů a může potenciálně
vést k osteopenii.

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na další kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky
studován.

V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření
včetně hladin bikarbonátu v séru. Jsou-li přítomny známky nebo příznaky ukazující na
metabolickou acidózu (např. Kussmaulovo hluboké dýchání, dyspnoe, anorexie, nauzea, zvracení,
nadměrná únava, tachykardie nebo arytmie), doporučuje se vyšetření hladin bikarbonátu v séru.
Při rozvoji a přetrvávání metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení
topiramátu (postupným snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u
pacientů léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Porucha kognitivních funkcí

Kognitivní porucha u epilepsie je multifaktoriální a může být způsobena buď základní etiologií,
epilepsií nebo antiepileptickou léčbou. V literatuře byly popsány případy poruchy kognitivních
funkcí u dospělých léčených topiramátem, které vyžadovaly snížení dávky nebo ukončení léčby.
Studie týkající se kognitivních vlivů u dětí léčených topiramátem jsou však nedostatečné a jeho
vliv v této oblasti je nutno dále objasnit.

Nutriční doplněk

U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti.
Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován.
Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán dietní doplněk
nebo zvýšen příjem potravy.

Ženy ve fertilním věku

Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou
retardaci plodu (malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z
těhotenského registru North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně
3krát vyšší prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii
topiramátem v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií
navíc naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních
účinků než monoterapie.
Před zahájením léčby topiramátem se má u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a
doporučit vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky mají být plně
informovány o riziku souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Intolerance laktosy

Topiramate Neuraxpharm obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by
tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv topiramátu na jiná antiepileptika

Kombinace topiramátu s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy může přidání tipiramátu k fenytoinu navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při
klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání
topiramátu v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické
koncentrace lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení
léčby lamotriginem (průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických
koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou
metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil,
omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na přípravek Topiramate Neuraxpharm

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo
vysazení při léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací
dávky až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke
klinicky významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, úprava dávkování
topiramátu tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka:

Současně podávané
antiepileptikum
Koncentrace
antiepileptika
Koncentrace přípravku
Topiramate Neuraxpharm
Fenytoin ↔** ↓
䬀愀爀戀慭慺数椀渀 ↔ ↓
䬀祳攀氀椀渀愀⁶愀氀灲漀漀盡 ↔ ↔
䰀愀洀漀瑲楧楮 ↔ ↔
䘀攀湯扡爀扩琀愀氀 ↔ 乓
倀爀椀洀椀摯渀 ↔ 乓
↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
** = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin

Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy
pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování
není prozatím zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem,
je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky

Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v
klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topiramate Neuraxpharm s
alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucímu ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly
provedeny.

Perorální antikoncepce

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg
ethinylestradiolu (EE) se současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při
absenci další medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC)
žádné komponenty perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky
významnému snížení expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %,
resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v
jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den
u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při
dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých
dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den)
pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám. U pacientek užívajících
kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s topiramátem je zapotřebí počítat s možností
snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení.
Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli
změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci
intermenstruačního krvácení.

Lithium

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno
zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den.
Hladiny lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon

Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném
podání pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s
topiramátem ve zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové
expozice risperidonu (podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro
AUC v rovnovážném stavu při podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou
účinnou frakci nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem
statisticky významné. Byla pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce
(risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu.
Nedošlo k významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani
topiramátu. Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly
nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem
byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestezie (22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg
každých 24 h) a topiramátu (96 mg každých 12 h) v rovnovážném stavu po samostatném i při
současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke
zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě
topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v
rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické
laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po podání topiramátu nebo
HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Z výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední
Cmax metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena
o 20 %. Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na
farmakokinetiku metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při
současném podání metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický
význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl
statisticky významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního
hydroxy-metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam
těchto výsledků není znám. Je-li Topiramate Neuraxpharm přidáván k léčbě pioglitazonem nebo
pioglitazon k léčbě přípravkem Topiramate Neuraxpharm, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid

V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu.
Systémová expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o
13 % a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném
stavu nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat
zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze

Topiramát může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále
zvýšit. Při užívání přípravku Topiramate Neuraxpharm by proto uvedené přípravky měly být
vysazeny, neboť mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová

Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé
přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve
většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků. Tento
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Souvislost mezi hyperamonemií a
monoterapií topiramátem nebo současným užíváním jiných antiepileptik nebyla zjištěna.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty < 35 ºC, byla hlášena v
souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové jak s přítomností
hyperamonemie tak bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů
užívajících současně topiramát a valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení
denní dávky topiramátu.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže.
Druhý sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí
Současně podávané
léčivo
Koncentrace současně
podávaného léčivaa
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin

↔ (日)─⁺盽騀攀滭⁃洀愀砀愠
䄀唀䌀⁭攀瑡戀漀氀楴甀
渀漀爀琀爀楰瑹汩渀甀
乓
䐀椀桹摲潥爀最潴愀洀椀渠⠀灥爀漀爀氀滭⁡
猀畢欀畴湮⤀
↔ ↔
䠀愀氀潰攀爀椀搀潬

↔ ㌱─⁺盽騀攀滭⁁唀䌀
爀攀摵欀潶愀滩桯⁭攀琀愀扯氀椀琀甀
乓
倀爀潰爀愀湯氀潬

↔ ᄃ─⁺盽騀攀滭⁃洀愀砀甠㐀ⴀ伀䠠
灲潰爀愀湯氀潬甀 琀潰椀爀愀洀琀‵〠
洀最一ᄁ⁨⤀

㤀─⁡‱㘀─⁺盽騀攀渀⁃洀愀砀Ⰰ
騀攀滭⁁唀䌀 㐀〬 حي㤥⁡‱㜥⁺瘀
爀攀猀瀮㠰⁭最⁰爀潰爀愀湯氀潬甀一㄀(一)
栩
匀畭愀琀爀椀灴愀渠⠀灥爀潲氀渀⁡
猀畢欀畴湮⤀
↔ 乓
倀楺漀瑩昀攀渀 ↔ ↔
䐀楬琀楡稀攀洀

(特)─⁳滭鸀攀滭⁁唀䌀⁤椀氀琀椀愀稀攀洀甠
愠㄀㠀─ 獮鸀敮⁄䔀䄀⁡
↔DEM*

20% zvýšení AUC
Venlafaxin ↔ ↔
䘀汵渀愀爀楺楮騀攀滭⁁唀䌀حيᆭ─⁺瘀
⠀琀潰椀爀愀洀琀‵〠洀最一ᄁ⁨⤀戀
↔
愀 Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
↔ = žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demethyldiltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice může
být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecné riziko související s epilepsií a antiepileptickou léčbou

Zvláštní doporučení je třeba věnovat ženám ve fertilním věku. Je nutné zhodnotit antiepileptickou
léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí na epilepsii, je třeba se vyhnout náhlému
ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k propuknutí záchvatů, což by mohlo mít
závažné důsledky pro ženu a nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může v
závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě souviset s vyšším rizikem kongenitálních
malformací ve srovnání s monoterapií.

Riziko související s topiramátem
Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů přestupuje
topiramát placentární bariéru. U člověka topiramát přestupuje placentou a podobné koncentrace
byly hlášeny v pupečníkové i mateřské krvi.

Klinická data z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu
v monoterapii mají:
• Zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospadie a
anomálie různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního
trimestru těhotenství. Data z těhotenského registru North American Antiepileptic
Drug prokázala průměrně 3krát vyšší prevalenci závažných vrozených vad při
monoterapii topiramátem (4,3 %) v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik
(1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba
může představovat vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie. Z hlášení
vyplývá, že riziko je závislé na dávce; účinky byly pozorovány u všech dávek. Zdá
se, že u žen, které užívaly topiramát a mají dítě s kongenitální malformací, existuje
při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při expozici topiramátu.
• Vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (<2500 g) ve srovnání s referenční
skupinou.
• Zvýšenou prevalenci malého vzrůstu na svůj gestační věk, definovaný porodní
hmotností pod 10. percentilem v přepočtu na gestační věk dle pohlaví). Dlouhodobé
následky malého vzrůstu s ohledem na gestační věk nebylo možné určit.

Indikace epilepsie

Doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby u žen, které mohou otěhotnět. Jestliže ženy ve fertilním
věku užívají topiramát, je doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a žena
má být plně informována o známém riziku nekontrolované epilepsie v těhotenství a
potencionálním riziku léčivého přípravku na plod. U žen plánujících těhotenství je ještě před
početím doporučena návštěva lékaře kvůli přehodnocení dosavadní léčby a zvážení jiných
možností léčby. V případě podávání v průběhu prvního trimestru je nutné provádět pečlivé
prenatální sledování.

Indikace profylaxe migrény

Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nepoužívají vysoce
účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do
mateřského mléka u člověka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od
pacientek svědčí o značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Účinky, které byly
pozorovány u kojených novorozenců/kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost,
podrážděnost a nedostatečný přírůstek tělesné hmotnosti. Z tohoto důvodu je nutno zvážit
důležitost léčivého přípravku pro matku a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit
léčbu topiramátem (viz bod 4.4).

Fertilita

Studie na zvířatech nepotvrdily, že by topiramát negativně ovlivňoval fertilitu (viz bod 5.3). Vliv
topiramátu na fertilitu nebyl u člověka stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topiramate Neuraxpharm má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další
podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto
nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízeních,
zejména do doby, dokud nebude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému
přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4 pacientů (3 182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili dvojitě zaslepených studií. Dalších 2 847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s
topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí,
parciálních záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii
nově nebo nedávno diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí
účinky lehké nebo středně těžké. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během
postmarketingového sledování (označeno „*“) jsou v tabulce 1 uvedeny podle výskytu v
klinických studiích s těmito četnostmi:

Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10 000 až < Není známo z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s
topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují:
anorexii, snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální
koordinaci, poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestezii, letargii, poruchu paměti,
nystagmus, parestezii, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nauzeu, únavu,
podrážděnost a snížení tělesné hmotnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu
Tříd礀
挀栀 حي潲柡渀潶
systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

嘀竡挀渀

一攀滭⁺满洀漀
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida*
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Anemie

Leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eosinofilie
Neutropenie*
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Alergický
otok*
Otok
spojivek*
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie, snížení
chuti k jídlu

Metabolická
acidóza,
hypokalemie,
zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie
Hyperchloremic
ká acidóza

Psychiatrické
poruchy
Deprese Bradyfrenie,
insomnie,
Sebevražedné
myšlenky,
Mánie, panická
porucha, pocit

problém s
vyjadřováním,
úzkost, stav
zmatenosti,
dezorientace,
agresivita, změna
nálady,
agitovanost, časté
střídání nálad,
depresivní nálada,
vztek, abnormální
chování
sebevražedné
pokusy,
halucinace,
psychotická
porucha, sluchové
halucinace,
zrakové
halucinace,
apatie, nedostatek
spontánní řeči,
porucha spánku,
afektivní labilita,
snížení libida,
neklid, pláč,
dysfemie,
euforická nálada,
paranoia,
perseverace, ataky
paniky,
lítostivost,
porucha čtení,
časná insomnie,
plochá afektivita,
abnormální
myšlení, ztráta
libida, lhostejnost,
střední insomnie,
nesoustředěnost,
brzké ranní
probouzení,
panická reakce,
povznesená
nálada
beznaděje*,
桹灯洀湩攀
倀潲畣桹
湥爀瘀潶桯
獹獴甀
倀慲敳琀攀穩攬
猀潭湯氀攀湣攀Ⱐ
závratě
Porucha
pozornosti,
porucha paměti,
amnézie,
kognitivní
porucha, mentální
porucha, porucha
psychomotorickýc
h dovedností,
konvulze,
abnormální
koordinace,
tremor, letargie,
hypestezie,
nystagmus,
dysgeuzie,
porucha
rovnováhy,
dysartrie, intenční
tremor, sedace
Snížená úroveň
vědomí, konvulze
typu grand mal,
defekt zorného
pole, komplexní
parciální záchvat,
porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita,
synkopa,
senzorická
porucha, slinění,
hypersomnie,
afázie, opakovaná
řeč, hypokineze,
dyskineze,
posturální závratě,
špatná kvalita
spánku, pocit
pálení, ztráta
senzitivity,
parosmie,
Apraxie,
cirkadiánní
porucha
spánkového
rytmu,
hyperestezie,
hyposmie,
anosmie,
esenciální
tremor, akineze,
neodpovídání na
podněty

cerebelární
syndrom,
dysestezie,
hypogeuzie,
stupor,
nemotornost,
aura, ageuzie,
dysgrafie,
dysfázie, periferní
neuropatie,
presynkopa,
dystonie,
mravenčení
倀潲畣桹⁯欀愀刀漀穭慺慮
vidění, diplopie,
porucha zraku
Snížení zrakové
ostrosti, skotom,
myopie*,
abnormální pocit
v oku*, suché
oko, fotofobie,
blefarospasmus,
zvýšená tvorba
slz, fotopsie,
mydriáza,
presbyopie
Jednostranná
slepota,
přechodná
slepota,
glaukom,
porucha
akomodace,
změna hloubky
vidění,
mihotavý
skotom, otok
očních víček*,
noční slepota,
amblyopie
Glaukom s
X]DYHQêP
úhlem*,
makulopatie*
, porucha
hybnosti
oka*
otok
spojivky*
uveitida
Poruchy
ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha
Hluchota,
jednostranná
hluchota,
neurosenzorická
hluchota, ušní
diskomfort,
porucha sluchu

Srdeční
灯爀畣桹
䈀爀愀摹欀愀爀摩攀Ⱐ
獩渀甀獯瘀
扲愀摹欀愀爀摩攀Ⱐ
瀀慬瀀椀琀慣攀

䌀癮
灯爀畣桹
䠀礀灯琀攀湺攀Ⱐ
漀爀琀漀獴愀琀椀捫
桹灯琀攀湺攀Ⱐ
渀癡氀礬满瘀愀氀礠
桯爀欀愀
Raynaudův
昀攀湯洀渀

Respirační,
桲畤渀⁡
洀敤椀慳琀椀渀渀
灯爀畣桹
䐀礀猀灮潥Ⱐ
攀灩猀琀愀砀攀Ⱐ
欀漀渀最敳捥⁮潳滭
獬椀稀渀椀捥Ⰰ⁲椀渀漀爀敡Ⰰ
欀憚敬⨀
一慨漀瘀
摵騀湯猀琀Ⱐ
栀礀瀀敲獥欀爀散攀瘀
瀀慲慮慺渀捨
摵琀椀满挀栬⁤礀猀昀潮椀攀

䜀慳琀爀漀椀渀琀敳琀椀
渀汮
灯爀畣桹
一慵稀敡, průjem 娀瘀爀慣敮Ⰰ⁺瀀愬
扯氀攀猀琀⁶
数椀最慳琀爀椀甀Ⱐ
摹猀灥灳椀攀Ⱐ扯氀攀猀琀
břicha, sucho v
ústech, žaludeční
diskomfort, orální
Pankreatitida,
flatulence,
gastroesofageální
reflux, bolest v
hypogastriu,
orální hypestezie,
krvácení dásní,

parestézie,
gastritida, břišní
diskomfort
abdominální
distenze,
diskomfort v
epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece slin,
bolest úst, zápach
dechu, glosodynie
Poruchy jater
a žlučových
cest
Hepatitida,
selhání jater

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Alopecie,
vyrážka, pruritus
Anhidróza,
hypestezie
obličeje,
kopřivka, erytém,
generalizovaný
pruritus,
makulózní
vyrážka, změna
zbarvení pokožky,
alergická
dermatitida, otok
obličeje
匀琀敶敮猀ⴀ
Johnsonův
syndrom*,
erythema
multiforme*,
abnormální
zápach kůže,
periorbitální
otok*,
lokalizovaná
kopřivka
Toxická
epidermální
nekrolýza*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
䄀爀瑲愀汧楥Ⰰ 猀癡氀漀盽
獰慳洀畳Ⱐ洀礀愀氀最椀攀Ⱐ
獶慬漀瘀稀欀甀戀礀Ⰰ
獶慬漀瘀獬慢漀獴Ⰰ
洀甀猀欀甀氀漀獫敬整渀
扯氀攀猀琀⁮愀⁨爀甀摩
Otok kloubů*,
洀甀猀欀甀氀漀獫敬整渀
稀琀畨氀潳琀Ⱐ扯氀攀猀琀⁶
扯欀甀Ⰰ⁳瘀慬漀瘀
﩮愀瘀愀
Bolest končetin*
倀潲畣桹
氀攀摶椀渠愀
močových
cest
Nefrolitiáza,
polakisurie,
dysurie
Moč漀瘀欀慭敮礬
楮欀潮琀椀渀攀湣攀
moči, hematurie,
inkontinence,
nucení na močení,
renální kolika,
bolest ledvin
Ureterální
kameny, renální
tubulární
acidóza*

Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Erektilní
dysfunkce,
sexuální
dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Únava

Pyrexie, astenie,
podrážděnost,
porucha chůze,
abnormální pocit,
malátnost
Hypertermie,
žízeň,
onemocnění
podobné chřipce*,
stagnace, chlad
NRQþHWLQ SRFLW
opilosti, pocit
UR]WHVHQRVWL
2WRNREOLþHMH
kalcinóza

Vyšetření 匀渀鹥渀 tělesné
桭潴湯猀琀椀

Zvýšení tělesné
桭潴湯猀琀椀⨀
Přítomnost
krystalů v moči,
abnormální
výsledky testu
tandemové chůze,
snížení počtu
leukocytů,
Snížení
bikarbonátu v
krvi

zvýšení hodnot
jaterních enzymů
匀漀挀槡汮
潫潬湯猀琀椀
一慲甀驥渀
schopnost učení

⨠䤀搀攀渀瑩昀楫潶湯 jako nežádoucí účinek ze spontánních postmarketingových hlášení. Frekvence byla
vypočítána na základě údajů z klinických studií.

Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky hlášené u dětí častěji (≥ 2násobně) než u dospělých ve dvojitě zaslepených
studiích jsou:

• snížení chuti k jídlu
• zvýšení chuti k jídlu
• hyperchloremická acidóza
• hypokalemie
• abnormální chování
• agrese
• apatie
• problémy s usínáním
• sebevražedné myšlenky
• porucha pozornosti
• letargie
• cirkadiánní poruchy spánkového rytmu
• špatná kvalita spánku
• zvýšená tvorba slz
• sinusová bradykardie
• abnormální pocit
• porucha chůze.

Nežádoucí účinky hlášené u dětí a nikoli u dospělých ve dvojitě zaslepených studiích jsou:

• eosinofilie
• psychomotorická hyperaktivita
• vertigo
• zvracení
• hypertermie
• pyrexie
• zhoršená schopnost učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče,
ospalost, poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie,
abnormální koordinace, ztuhlost, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve
většině případů nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném
předávkování více přípravky včetně topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba

Při předávkování topiramátem by v krátkém časovém odstupu od pozření léku měl být neprodleně
vyprázdněn obsah žaludku laváží nebo vyvoláním zvracení. Aktivní uhlí vykazuje in vitro
adsorpci topiramátu. Měla by být zavedena vhodná podpůrná léčba a pacient dostatečně
zavodněn. Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, antimigrenika, ATC kód:
N03AX
Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus,
jakým topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V
elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem
blokovány v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na
jeho stavu. Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA
receptory, a zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto
zjištění ukazuje na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které
modulují GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je
topiramát schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům.
Topiramát antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný
zjevný účinek na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto
účinky topiramátu jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností
pozorovanou v koncentracích 1 až 10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický
účinek je mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru
karboanhydrázy, a není považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na
hlodavcích včetně tonických záchvatů a záchvatů podobných absencím u spontánně epileptických
potkanů a tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo
globální ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů
indukovaných GABAA receptorovým antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U
člověka nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence

S dětmi ve věku 4 – 11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a
TOPAMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena
kvůli nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně mg/kg ve studii TOPAMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo mg/den, podle toho, co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečný průkaz pro závěr
týkající se účinnosti a bezpečnosti u pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lékové formy potahovaná tableta a tvrdá tobolka jsou bioekvivalentní.

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a
nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a
jeho plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl
prokázán konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími
účinky.

Absorpce

Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou
dostupnost topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je
saturovatelné při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v
opačném poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až
0,55 l/kg hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví
na distribuční objem. Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To
pravděpodobně souvisí s vyšším podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace

Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U
pacientů léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům
se může metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých
hydroxylací, hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány
v lidské plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po
podání 14C-topiramátu. Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury
topiramátu, byly zkoumány, avšak prokázaly nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace

U člověka představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného
14C-topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální
clearance 18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární
reabsorpce topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým
byl zároveň s topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance
topiramátu. Všeobecně se plazmatická clearance u člověka pohybovala po perorálním podání
mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita

Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s
plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se
u zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje
proporcionálně s dávkou.
Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu
plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně
perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky

Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin

Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto
předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce ledvin budou navíc potřebovat delší dobu k dosažení rovnovážného
stavu po každé dávce. U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se
doporučuje polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může
způsobit pokles koncentrace topiramátu pod hladiny, které jsou nutné k udržení antiepileptického
účinku. Aby se zabránilo rychlému poklesu koncentrací topiramátu v plazmě během
hemodialýzy, může být nutná dodatečná dávka topiramátu. Při skutečné úpravě dávky je nutno
vzít v úvahu 1) dobu dialyzační periody, 2) míru clearance užitého dialyzačního systému a 3)
efektivní renální clearance topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater

Plazmatická clearance topiramátu se průměrně snižuje o 26 % u pacientů se středně těžkou až
těžkou poruchou funkce jater. Proto je u pacientů s poruchou funkce jater nutno podávat
topiramát s opatrností.

Starší pacienti

U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární,
clearance nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s
dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být
plazmatická koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako
u dospělých antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou
plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do mg/kg/den pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla
pozorována již při dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a
králíci) teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a
skeletální osifikace ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly
zvýšeny pro všechny léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a
embryo/fetální toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky mg/kg/den a vyšší měly teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce
závislá maternální toxicita pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita
(zvýšená úmrtnost) již od dávky 35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky
(malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u
inhibitorů karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly
naznačeny také nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů
léčených 20 nebo 100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát
placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období
vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců
(snížení příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární
hypertrofie). Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální
kostní denzitu (femur), vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně
hodnocení paměti a učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa předbobtnalý škrob
sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
mastek
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Topiramate Neuraxpharm 50 mg:
hypromelosa makrogol oxid titaničitý (E171)
žlutý oxid železitý (E172)

Topiramate Neuraxpharm 100 mg:
hypromelosa makrogol oxid titaničitý (E171)

Topiramate Neuraxpharm 200 mg:
hypromelosa makrogol oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Topiramate Neuraxpharm 50, 100 mg
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Topiramate Neuraxpharm 200 mg
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr. Balení po 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 nebo 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

50 mg: 21/534/16-C
100 mg: 21/535/16-C
200 mg: 21/536/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12.7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 11.