Tolak Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga pyrimidinu
ATC kód: L01BC
Tolak je lokální cytostatický přípravek, který vykazuje příznivý terapeutický účinek na neoplastické a
pre-neoplastické kožní léze (které dosud nebyly zjevné), zatímco na normální buňky má menší účinek.

Mechanismus účinku

Léčivá látka fluorouracil (FU) je cytostatikum s antimetabolickým účinkem. Kvůli strukturní
podobnosti s thymidinem (5-methyluracil) vyskytujícím se v nukleových kyselinách, FU zabraňuje
jejich formování a využití a tímto způsobem inhibuje syntézu DNA i RNA; v důsledku tak brání
množení buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Tolak byly hodnoceny ve dvou primárních, multicentrických,
randomizovaných, kontrolovaných studiích (studie 1 a studie 2) u subjektů s nejméně 5 viditelnými
lézemi aktinické keratózy na obličeji, kštici a/nebo uších (nepřesahující 1 cm). Ve studii 1 byl
přípravek Tolak srovnáván s již schváleným aktivním komparátorem (5-FU 5%) (dvakrát denně) a
s negativní placebovou kontrolou (vehikulum). Studie 2 byla placebem kontrolovaná. Aplikace
přípravku, jednou denně po dobu 4 týdnů, zahrnovala léčbu částí kůže na celé ploše obličeje a/nebo uší
a/nebo kštice, kde byly na počátku studie identifikovány léze aktinické keratózy. Vysoký podíl
pacientů v těchto studiích aplikoval Tolak krém na velké plochy kůže, mezi 240 cm2 až 961 cm2.
Všechny cílové parametry účinnosti byly hodnoceny 4 týdny po ukončení léčby. Všechny subjekty
byly kavkazského typu, s průměrným věkem přibližně 68 let (33-89 let). Průměrný počet aktinických
keratóz byl 14,4 ve skupině léčené přípravkem Tolak a 16,2 ve skupině s placebem (studie 1), a 19,ve skupině léčené přípravkem Tolak a 23,2 ve skupině s placebem (studie 2).

Jak uvádí tabulka 1, v obou studiích byla prokázána superiorita oproti vehikulu.
Ve studii 1 byl v parametru „100% podíl úplně vymizelých lézí“ u přípravku Tolak (5-FU 4%, jednou
denně) (54,4 %) mínus aktivní komparátor (5-FU 5%, dvakrát denně) (57,9 %) pro populaci
„intention-to-treat“ zjištěn rozdíl 3,5 %, s dolní hodnotou -5,94 % v 97,5% intervalu spolehlivosti
(výsledky pro populaci „per-protokol“ byly obdobné).

Tabulka 1: Subjekty se 100% a 75% vymizením lézí aktinické keratózy 4 týdny po ukončení
léčby

Tolak krém
(5-FU 4%, jednou denně)
% (n/N)
Vehikulum
% (n/N)
Aktivní
komparátor
(5-FU 5%,
dvakrát denně)
Subjekty se 100% vymizením lézí aktinokeratózy
Studie 1 54,4 % (192/353) 4,3 % (3/70) 57,9 % (202/349)
Studie 2 24 % (12/50) 4 % (2/50)
Subjekty se 75% vymizením lézí aktinokeratózy
Studie 1 80,5 % (284/353) 7,1 % (5/70) 80,2 % (280/349)
Studie 2 74 % (37/50) 10 % (5/50)

Bezpečnost 4týdenní léčby přípravkem Tolak byla posuzována až 4 týdny po léčbě; hlášené nežádoucí
účinky a lokální kožní reakce byly většinou mírného až středně závažného stupně a bez následků
odezněly.



Hodnocení tolerability

Kromě zaznamenávání nežádoucích účinků byla při každé návštěvě hodnocena také tolerabilita
v místě aplikace, a to od počátku léčby až po 4 týdny po léčbě (viz bod 4.8). Z tohoto hlediska
primární klinické studie specificky monitorovaly lokální reakce týkající se tolerability, zahrnující
erytém, šupinatění/suchost, otok, zatvrdnutí, eroze, píchání/pálení a pruritus (viz tabulka 2 níže).

Tabulka 2: Hodnocení tolerability v primárních klinických studiích (incidence reakcí v místě
aplikace, které se vyskytly po dobu 4 týdnů léčby přípravkem Tolak krém)

Parametr 5-FU 4% krém (N=369)
n (%)
aktivní komparátor
(5-FU 5%)
(N=300)
n (%)
5-FU 4% vehikulum
krém (N=116)
n (%)
Jakéhokoli
stupně
Závažné Jakéhokoli
stupně
Závažné Jakéhokoli
stupně
Závažné
Erytém 364 (99 %) 139 (38 %) 293 (98 %) 140 (47 %) 83 (72 %) 0 (0 %)
Šupinatění/
suchost
330 (89 %) 71 (19 %) 260 (87 %) 75 (25 %) 82 (71 %) 0 (0 %)
Krusty 295 (80 %) 67 (18 %) 258 (86 %) 74 (25 %) 19 (16 %) 0 (0 %)
Pruritus 286 (78 %) 49 (13 %) 258 (86 %) 66 (22 %) 26 (22 %) 1 (1 %)
Píchání/ pálení 280 (76 %) 69 (19 %) 260 (87 %) 81 (27 %) 27 (23 %) 0 (0 %)
Otok 230 (62 %) 21 (6 %) 203 (68 %) 24 (8 %) 3 (3 %) 0 (0 %)
Eroze 228 (62 %) 35 (9 %) 199 (66 %) 35 (12 %) 5 (4 %) 0 (0 %)

Dlouhodobá účinnost – rekurence lézí

Po uzavření dvou primárních klinických studií byl u pacientů léčených přípravkem Tolak sledován po
dobu 12 měsíců opětovný výskyt lézí. Ze 184 pacientů zahrnutých do analýzy rekurence bylo (45,1 %) 12 měsíců po léčbě bez lézí a u 101 (54,9 %) pacientů došlo během 12 měsíců k opětovnému
výskytu lézí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tolak u všech podskupin pediatrické populace v léčbě aktinické keratózy (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

Starší pacienti
Ze 403 subjektů léčených přípravkem Tolak v klinických studiích fáze III bylo 204 subjektů starších
68 let a 199 subjektů mladších 68 let.
Mezi oběma skupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v celkové účinnosti.