Timonil 600 retard Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Karbamazepin je absorbován (v závislosti na galenické formě) po perorálním podání relativně
pomalu a prakticky téměř úplně. Absorpční poločas se udává v průměru 8,5 hodin a vykazuje
velké intra- i interindividuální rozdíly (od 1,7 do 12 hodin). Maximální plazmatické hladiny po
jednorázové dávce je dosaženo - opět v závislosti na galenické formě - u dospělého po 4 až hodinách (velmi vzácně až po 35 hodinách), u dětí po 4 - 6 hodinách. Plazmatická hladina je
nelineárně závislá na dávce a vykazuje při vyšším dávkování plochý průběh křivky. Maximální
plazmatické koncentrace se dosahuje rychleji při podání suspenze, než při podání tablet či
retardovaných tablet. Po 2-8 dnech se dosahuje "steady-state". Neexistuje žádná úzká korelace
mezi dávkou karbamazepinu a plazmatickou koncentrací ve steady-state. Ve steady-state jsou
fluktuace plazmatické hladiny karbamazepinu a jeho metabolitu karbamazepin-10,11-epoxidu
při intervalu dávek 8-12 hodin jen nepatrné. V literatuře se připomíná, že pokud se týká
terapeutické a toxické koncentrace, dojde obvykle k vymizení záchvatů při plazmatické hladině
mezi 4-12 μg/ml. Překročení plazmatické hladiny nad 20 μg/ml vedlo ke zhoršování klinického
obrazu. Zmírnění bolestí při neuralgii trigeminu lze dosáhnout při plazmatické koncentraci 5 až
18 μg/ml. Prahová koncentrace výskytu nežádoucích účinků se uvádí mezi cca 8 - 9 μg/ml.

Distribuce
Celkový distribuční objem se u člověka udává mezi hodnotami 0,8 až 1,9 l/kg. Karbamazepin
se váže ze 70 až 80 % na plazmatické bílkoviny. Volná frakce karbamazepinu je až do
koncentrace 50 μg/ml konstantní. Farmakologicky aktivní metabolit karbamazepin-10,epoxid je rovněž vázán na plazmatické proteiny (tj. cca 0,74 l/kg). Je nutno počítat s
farmakologickou interakcí (viz bod 4.5). Koncentrace karbamazepinu v likvoru dosahuje 33 %
momentální koncentrace v krvi. Koncentrace karbamazepinu ve slinách odpovídá koncentraci
volné mateřské substance a je v dobré korelaci k plazmatické hladině. Lze proto využít
stanovení koncentrace karbamazepinu ve slinách k orientačnímu stanovení plazmatické
koncentrace po vynásobení koeficientem 4. Karbamazepin prochází placentární bariérou a
přechází do plodu, stejně tak i do mateřského mléka (v koncentraci asi 58% plazmatické
koncentrace). To může vést k tomu, že koncentrace karbamazepinu v séru kojence odpovídá
koncentraci v mateřském mléce.

Biotransformace
Karbamazepin se v játrech oxiduje, deaminuje, hydroxyluje a konečně esterifikuje s
glukuronovou kyselinou. Dosud bylo izolováno 7 metabolitů karbamazepinu v lidské moči. V
největší míře jde o farmakologicky inaktivní metabolit 10,11-dihydroxy-10,dihydrokarbamazepin. Farmakologicky aktivní karbamazepin-10,11-epoxid, který má
antikonvulzivní účinky, byl nalezen jen v 0,1 až 2,0 %.

Eliminace
Po jednorázovém podání je karbamazepin eliminován z plazmy s poločasem cca 36 (18 - 65)
hodin. Při dlouhodobé léčbě klesá hodnota poločasu v důsledku enzymatické indukce na cca %, tj. na 10 - 20 hodin. Hodnoty poločasu jsou kratší při kombinované terapii s jinými
antiepileptiky (průměrně 6 - 10 hodin) než při monoterapii (11 - 13 hodin), u dětí jsou rovněž
kratší než u dospělých, u novorozenců jsou však delší než u kojenců. Plazmatická clearance je
u zdravého člověka 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, u pacientů s monoterapií 54,6 ± 6,7 ml/h/kg, u pacientů
s kombinovanou terapií 113,3 ± 33,4 ml/h/kg. Po jednorázovém perorálním podání se vyloučilo
asi 72 % podané dávky ve formě metabolitů ledvinami. Zbytek (cca 28 %) se vyloučil stolicí,
z toho část v nemetabolizované formě. Jen 2 – 3 % substance vyloučené močí tvoří nezměněný
karbamazepin.

Biologická dostupnost
Vyšetření biologické dostupnosti u přípravku Timonil retard 600 mg bylo provedeno v r. u 14 probandů mužského pohlaví ve věku 19 - 30 let. Po jednorázovém podání 1 retardované
tablety přípravku Timonil retard 600 mg (600 mg karbamazepinu) byly získány ve srovnání s
referenčním přípravkem následující data a křivky, uvedené v tabulce:

Přípravek Timonil retard referenční
přípravek
Maximální plazmatická koncentrace (C max) μg/ml 4,4 ± 0,5 3,8 ± 0,Čas dosažení max. plazmat. koncentrace (T max.) 14,7  6,8 14,4  7,0
Plocha pod křivkou (AUC) 290,1 ± 47,6 268,4 ± 58,