Tigecycline mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, tetracykliny, ATC kód:
J01AA12.

Mechanismus účinku
Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na
ribozomální podjednotku 30S a blokuje vstup molekul aminoacyl-tRNA do A místa ribozomu. To
zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců.

Tigecyklin je všeobecně považován za bakteriostatický. Při 4násobné minimální inhibiční koncentraci
(MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles o 2 log v počtu kolonií u bakterií Enterococcus spp.,
Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

Mechanismus rezistence
Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu
a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi tigecyklinem a izoláty rezistentními na minocyklin
u bakterií čeledi Enterobacteriaceae v důsledku mnohočetné lékové rezistence (MDR) efluxních
pump. Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence založená na
cílovém místě.


Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným mnohočetným lékovým efluxním
pumpám u bakterií čeledi Proteeae a Pseudomonas aeruginosa. Patogeny čeledi Proteeae (Proteus
spp., Providencia spp. a Morganella spp.) jsou všeobecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní
zástupci čeledi Enterobacteriaceae. Snížená citlivost v obou skupinách byla přisuzována nadměrné
expresi nespecifické AcrAB mnohočetné lékové efluxní pumpy. Snížená citlivost u bakterie
Acinetobacter baumannii byla přisuzována nadměrné expresi AdeABC refluxní pumpy.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené evropským výborem pro
testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou tyto:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l
Streptococcus spp. jiné než S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/l a R > 2 mg/l

(^)Tigecyklin má sníženou aktivitu in vitro proti bakteriím Proteus, Providencia a Morganella spp.

Co se týče anaerobních bakterií, existují klinické důkazy o účinnosti u polymikrobiálních
intraabdominálních infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/
farmakodynamickými (PK/PD) údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro
citlivost. Je nutné zmínit, že distribuce MIC pro organismy rodů Bacteroides a Clostridium jsou široké
a mohou obsáhnout hodnoty vyšší než 2 mg/ml tigecyklinu.
Existují omezené důkazy o klinické účinnosti proti enterokokům. Ale v klinických hodnoceních bylo
prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu tigecyklinem.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase pro určitý druh měnit a je důležité získat
lokální informace o rezistenci, obzvláště při léčení závažnějších infekcí. Podle potřeby má být
vyhledána odborná rada, když je lokální prevalence rezistence taková, že použitelnost přípravku
u alespoň některých typů infekce je sporná.

Patogen
Běžně citlivé druhy

Grampozitivní aeroby
Enterococcus spp.†
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus agalactiae*
Skupina Streptococcus anginosus * (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius and S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Skupina viridujících streptokoků

Gramnegativní aeroby
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*

Anaeroby
Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.
Druhy, u kterých může způsobit problém získaná rezistence
Gramnegativní aeroby
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroby
Skupina Bacteroides fragilis†
Přirozeně rezistentní organismy
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
*Označuje druhy, u kterých se předpokládá, že proti nim byla aktivita přípravku v klinických studiích
uspokojivě prokázána.
† viz bod 5.1, Hraniční hodnoty výše.

Elektrofyziologie srdce

V randomizované čtyřramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která
zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání jednorázové intravenózní dávky tigecyklinu 50 mg
nebo 200 mg zjištěny žádné významné účinky na interval QTc.

Pediatrická populace

V otevřené studii se stoupající opakovanou dávkou (0,75; 1 nebo 1,25 mg/kg) byl tigecyklin podáván
39 dětem ve věku 8 až 11 let s cIAI nebo cSSTI. Všichni pacienti dostávali tigecyklin intravenózně po

dobu nejméně 3 a maximálně 14 po sobě následujících dnů s tím, že 4. den nebo po 4. dni mohli být
převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léčby.
Souhrn výsledků klinické odpovědi na léčbu u populace mITT (modified intent-to-treat) je uveden
v následující tabulce.

Klinická odpověď na léčbu, populace mITT
0,75 mg/kg 1 mg/kg 1,25 mg/kg
Indikace n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Celkem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0 %) 12/16 (75,0)

Na výše uvedené údaje o účinnosti je třeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno
souběžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je třeba vzít v úvahu také malý počet pacientů.