Tifay Pro děti, pediatrická populace

U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a více) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností > 40 kg: 14 mg jednou denně.
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤ 40 kg: 7 mg jednou denně.

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg, lze potahovanou tabletu přípravku TIFAY
rozdělit do dvou stejných dávek, aby se dosáhlo dávky 7 mg, nebo aby se usnadnilo podání.

Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti nad 40 kg, mají být převedeni na dávku
14 mg jednou denně.

Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být přípravek TIFAY používán
s opatrností u pacientů ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nejsou léčeni dialýzou,
není nutné provádět žádné úpravy dávkování.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této
skupině pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou úpravu
dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace (méně než 10 let)
Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba zapít vodou.
V případě potřeby lze potahovanou tabletu s půlicí rýhou rozdělit do dvou stejných dávek, aby se
dosáhlo požadované dávky, nebo aby se usnadnilo podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C).

Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou
antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud plazmatické hladiny neklesnou
pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6).

Kojící ženy (viz bod 4.6).

Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience (AIDS).

Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo s významnou anemií, leukopenií, neutropenií
nebo trombocytopenií.

Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů nejsou
k dispozici dostatečné klinické údaje.

Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování
Před léčbou
Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:
• krevní tlak
• alaninaminotransferázu / sérovou glutamát-pyruvát transaminázu (ALT/SGPT)
• úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů.
Během léčby
Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
• krevní tlak
o kontrolovat pravidelně
• alaninaminotransferázu / sérovou glutamát-pyruvát transaminázu (ALT/SGPT)
o Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny v prvních
měsících léčby a poté pravidelně.
o Zvážit další sledování, pokud se teriflunomid podává pacientům s již existující poruchou
funkce jater spolu s jinými potenciálně hepatotoxickými léky nebo pokud je indikováno na
základě klinických známek a příznaků, jakými může být např. nevysvětlená nauzea,
zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo tmavá moč. Hladina jaterních
enzymů musí být zkontrolována každé dva týdny během prvních 6 měsíců léčby a poté
minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň 2 let od zahájení léčby.
o Při 2 až 3násobném zvýšení ALT (SGPT) nad horní hranici normy musí být hladina
monitorována každý týden.
• úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu
léčby.

Zrychlená eliminace
Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických
koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance
látky může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít
zrychlenou eliminaci (detailní postup je uveden v bodech 4.6 a 5.2).

Účinky na játra
U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8).
Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby.

Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater (drug-induced
liver injury, DILI), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za několik týdnů
nebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může vyskytnout i po dlouhodobém
užívání.

Riziko zvýšených hodnot jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u pacientů
s již existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými léky a/nebo
konzumujících velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám a příznakům
poškození jater pečlivě monitorovat.

V případě podezření na poškození jater je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit zrychlenou
eliminaci. Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek ULN), má být
léčba teriflunomidem ukončena.

V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do normalizace
hladin transamináz.

Hypoproteinemie
Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích
albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se očekávají vyšší
koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá používat u pacientů se
závažnou hypoproteinemií.

Krevní tlak
Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je nutné
zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní
tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem.

Infekce
U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení.
V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve
skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). Pokud se však u pacienta rozvine závažná infekce, je
vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby a před
obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem
k prodlouženému poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí
kolestyraminu nebo aktivního uhlí.
Pacienty užívající teriflunomid je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti
s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu teriflunomidem, dokud není
infekce vyléčena.
Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová
vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované
na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby.

Respirační reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a plicní
hypertenze související s teriflunomidem.
Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze.

ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby.
ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo
dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření.
Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace.

Hematologické účinky
Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8).
V rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle
případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby.

U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí
kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje
hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené
eliminace (viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu.
U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu teriflunomidem a veškerou
přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce
U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS).

Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na závažné
generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza – Lyellův
syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), podávání teriflunomidu a další
eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových
případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3).

Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a zhoršení
preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby
a zahájit postup zrychlené eliminace.

Periferní neuropatie
Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8).
Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však byl značně
variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se
u pacienta užívajícího přípravek TIFAY rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit
ukončení léčby přípravkem TIFAY a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace
Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall
antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby teriflunomidem. Používání
živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání teriflunomidu
s leflunomidem není doporučováno.
Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS nebylo
hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s interferonem
beta nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní
problémy, frekvence nežádoucích účinků však byla ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší.
Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu teriflunomidem nebo převedení z teriflunomidu na jiný přípravek
Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s interferonem
beta nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při zahájení léčby
teriflunomidem po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby
interferonem beta či glatiramer-acetátem po přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby
teriflunomidem v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet ke konkomitantní
expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů
z natalizumabu na teriflunomid nutné postupovat opatrně.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se
přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení
léčby fingolimodem. Při zahájení léčby teriflunomidem v tomto období dojde ke konkomitantní
expozici s fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat
opatrně.

U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání
dávky 14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu teriflunomidem, dojde při zahájení jiné léčby
v intervalu 5 poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) ke konkomitantní
expozici s teriflunomidem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba
postupovat opatrně.

Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku
Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku
(např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované
snížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo
teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se
doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin.

Pediatrická populace
Pankreatitida
V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy
pankreatitidy, některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo
zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se
pohybovala od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích
pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů
a související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem
ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2).
Pomocné látky
Přípravek TIFAY obsahuje laktózu a sodík.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.