Tifay Bezpečnost (v těhotenství)

Toxicita po opakované dávce
Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců
vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní dutina
/gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky oxidačního
účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, včetně
leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo lymfatické
orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice dělení buněk).
Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé.
V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo
i nižším dávkám u člověka.

Genotoxický a karcinogenní potenciál
Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla
považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku
farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní
a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.

Reprodukční toxicita
U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na
samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkanů, kteří před
pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace.
19
Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků
embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání
teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené
mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při
přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání
14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita
U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomid po dobu 7 týdnů od narození po dosažení
sexuální dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní vývoj,
učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky zahrnovaly
anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou odpověď
závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně shodovaly
s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů. Zvýšení počtu B-
buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých potkanů. Význam tohoto
rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních nálezů. Mladí
potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám než činily
dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD).