Ticagrelor mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu
tikagreloru (AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg.

Absorpce
Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 1,5 hodiny. Tvorba hlavního
metabolitu v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se střední hodnotou
tmax přibližně 2,5 hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru 90 mg nalačno
zdravým subjektům je Cmax 529 ng/ml a AUC je 3451 ng.h/ml. Poměr metabolitu a mateřské
látky je 0,28 pro Cmax a 0,42 pro AUC. Farmakokinetika tikagreloru a AR-C124910XX
pacientům s anamnézou IM byla obecně podobná jako u ACS populace. Na základě populační
farmakokinetické analýzy studie PEGASUS byl medián Cmax, resp. AUC v rovnovážném
stavu po podání tikagreloru 60 mg 391 ng/ml, resp. 3801 ng.h/ml. Pro tikagrelor 90 mg byl
medián Cmax, resp. AUC v rovnovážném stavu 627 ng/ml, resp. 6255 ng.h/ml.

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %. Příjem
stravy s vysokým obsahem tuků vedl k 21 % zvýšení AUC tikagreloru a 22 % snížení Cmax
aktivního metabolitu, ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního metabolitu. Tyto
malé změny mají pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze tikagrelor podávat s
jídlem i bez jídla. Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp.

Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené
tablety smísené s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s ohledem
na AUC a Cmax pro tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu po podání)
po podání rozdrcených tablet ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými tabletami a s
celkově stejným koncentračním profilem v dalším období (2 až 48 hodin).

Distribuce
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Tikagrelor a aktivní metabolit jsou z
velké části vázány na plazmatické bílkoviny (>99,0 %).

Biotransformace
CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu aktivního
metabolitu a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.
21

Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo potvrzeno
v podmínkách in vitro vazbou na P2Y12 ADP-receptor pro trombocyty. Systémová expozice
aktivnímu metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru.

Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán
radioaktivně značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice,
26,5 % do moči). Z podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního
metabolitu. Hlavní cestou vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární sekrece.
Průměrný t1/2 je přibližně 7 h pro tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice
tikagreloru i aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro Cmax i AUC) u pacientů s ACS ve
srovnání s mladšími pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se
nepovažují za klinicky významné (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Tikagrelor nebyl hodnocen u pediatrické populace (viz body 4.2 a 5.1).

Pohlaví
U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu.
Rozdíly se nepovažují za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve
srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší expozice
tikagreloru a expozice aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší.

U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp. Cmax
při podávání 90 mg tikagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání
tikagreloru bezprostředně před dialýzou (49 %, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze
odstranit dialýzou. Expozice aktivnímu metabolitu se zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a
Cmax 17-36 %). Inhibice účinku tikagreloru na agregaci krevních destiček (IPA) byla nezávislá
na dialýze u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění, podobně jako u pacientů s
normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o 12 %,
resp. 23 % vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl podobný
mezi oběma skupinami. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat
dávku. Tikagrelor nebyl studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a neexistují
žádné farmakokinetické údaje u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater. U
pacientů, kteří měli střední nebo závažnou elevaci v jednom nebo více jaterních funkčních
testech na vstupu byly plazmatické koncentrace tikagreloru v průměru podobné nebo mírně
vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater se
nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Rasa
Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání
s bělošskou populací. Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 % nižší
22
biologickou dostupnost tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-
farmakologických studiích byla expozice (Cmax a AUC) japonské populace tikagreloru o
přibližně 40 % (20 % po úpravě na tělesnou hmotnost) vyšší ve srovnání s bělošskou populací.
Expozice pacientů, kteří se sami identifikovali jako Hispánci nebo Jihoameričani, byla
podobná jako u bělošské populace.