Tibolon aristo Vedlejší a nežádoucí účinky

Tento bod popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně
studie LIFT), při nichž 4 079 žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) tibolonu a 3476 žen
užívalo placebo. Doba trvání léčby v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců do 4,5 let. V
tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší při užívání
tibolonu než při užívání placeba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky tibolonu

Třída orgánových
systémů
Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až <
1/1000)
Poruchy metabolismu
a výživy
Edém**
Gastrointestinální
poruchy
Bolesti podbřišku Bolest břicha**
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Abnormální růst
ochlupení
Akné Pruritus**
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vaginální výtok
Hypertrofie endometria
Postmenopauzální
krvácení
Citlivost prsů
Pruritus genitálu
Vaginální kandidóza
Vaginální krvácení
Bolest pánve
Cervikální dysplazie
Genitální výtok
Vulvovaginitida
Diskomfort v prsu
Kvasinkové infekce
Vaginální mykózy
Bolest bradavek

Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti
/
Abnormální cervikální
stěr*
* Většina zahrnovala nezhoubné změny. Výskyt patologií cervixu (karcinom cervixu) nebyl zvýšen ve
skupině léčené tibolonem oproti placebu.
** Tyto nežádoucí účinky se vyskytly po uvedení přípravku na trh. Frekvence výskytu byla odhadnuta na
základě relevantních klinických studií.
Po uvedení na trh byly pozorovány další nežádoucí účinky: závrať, vyrážka, seboroická dermatitida,
bolest hlavy, migréna, poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění), deprese, účinky na muskuloskeletální
systém jako např. artralgie nebo myalgie a změny parametrů jaterních funkcí.

Riziko karcinomu prsu
• U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem po dobu přesahující 5 let bylo
hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.
• Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem nebo tibolonem je výrazně nižší než riziko
pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-gestagen.
• Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).
• Dále jsou uvedeny výsledky největší epidemiologické studie (MWS).

Tabulka 2: Million Women studie (MWS) – odhad zvýšení rizika rakoviny prsu po 5 letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Další případy na žen, které HRT nikdy
neužívaly v pětiletém
období *
Poměr rizik a 95%CI # Další případy na žen, které užívaly HRT
v pětiletém období
(95% CI)
HRT obsahující samotný estrogen
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
Kombinace estrogen-gestagen
50-65 9-12 1,7 6 (5-7)
Tibolon
50-65 9-12 1,3 3 (0-6)
* Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích
#Celkový poměr rizika. Poměr rizika není konstantní, ale zvyšuje se s délkou užívání.

Riziko karcinomu endometria
Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 případů na každých 1000 žen s dělohou, které neužívají HRT
nebo tibolon.
Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem
na endometriální abnormality (což odráželo klinickou praxi), identifikovala vyšší riziko karcinomu
endometria (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy
ve skupině s placebem (n=1,773) po 2,9 letech ve srovnání se 4 případy karcinomu endometria
ve skupině s tibolonem (n= 1,746). Toto koresponduje s diagnózou 0,8 dalších případů karcinomu
endometria na každých 1 000 žen, které užívaly v této studii tibolon po dobu 1 roku (viz bod 4.4).

Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogenu nebo kombinaci estrogen-gestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).
Podle metaanalýzy z 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené
riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které nikdy HRT neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). U žen
/
ve věku 50-54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 uživatelek.
U žen ve věku 50-54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom
ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.
Pětiletá léčba spočívající v užívání tibolonu ve studii Million Women Study měla za následek 1 dodatečný
případ na 2 500 uživatelek (viz bod 4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhody
• Relativní riziko ischemické cévní mozkové příhody nezávisí na věku ani na délce užívání.
Vzhledem k tomu, že vstupní riziko je na věku výrazně závislé, celkové riziko ischemické cévní
mozkové příhody u žen užívajících HRT nebo tibolon se bude s přibývajícím věkem zvyšovat, viz
bod 4.4.
• Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2násobný nárůst
rizika cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg tibolonu
(28/2249) v porovnání s placebem (13/2257). Většina (80 %) cévních mozkových příhod byla
ischemická.
• Základní riziko cévní mozkové příhody je výrazně závislé na věku. Incidence cévní mozkové
příhody během 5 let je stanovena na 3 z 1000 žen ve věku 50–59 let a 11 z 1 000 žen ve věku 69 let.
• U žen, které užívaly tibolon po dobu 5 let, se očekával nárůst počtu případů okolo 4 z 1 000 žen
ve věku 50-59 let a 13 z 1 000 žen ve věku 60-69 let.

V souvislosti s estrogenní a estrogen-gestagenní léčbou jsou uváděny další nežádoucí účinky:
• Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-gestagen je spojováno
s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií. Ve studii Million Women Study mělo za
následek 5leté užívání HRT 1 případ navíc na 2500 uživatelek. Tato studie ukázala, že relativní
riziko karcinomu ovarií u tibolonu bylo obdobné jako riziko u jiných typů HRT.
• HRT je spojena s 1,3-3 násobným zvýšením relativního rizika rozvoje žilního tromboembolismu
(VTE), např. hluboká venózní trombóza nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je
pravděpodobnější v průběhu prvního roku užívání HRT než později (viz bod 4.4). Níže uvádíme
výsledky WHI studií:

Tabulka 3: Studie WHI – Odhad zvýšení rizika VTI po 5 letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na žen v rameni s
placebem po dobu let
Poměr rizik a 95%CI Další případy na žen, které užívaly HRT
Pouze perorálně podávaný estrogen *
50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3 - 10)
Perorálně podávaná kombinace estrogen-gestagen
50-59 4 2.3 (1.2 – 4.3) 5 (1 – 13)
* Studie u žen bez dělohy

• Riziko ischemické choroby srdeční je nepatrně zvýšeno u pacientek ve věku nad 60 let, které
užívají estrogen-gestagenní HRT (viz bod 4.4). Neexistují důkazy o tom, že se riziko infarktu
myokardu spojené s tibolonem liší od rizika spojeného s jinou HRT
• Onemocnění žlučníku
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární
purpura
/
• Pravděpodobnost demence u starších 65 let (viz bod 4.4)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek