Tenofovir disoproxil mylan Pro děti, pediatrická populace

HIV-1: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg je doporučená dávka
245 mg tenofovir-disoproxilu body 4.8 a 5.1
K léčbě infekce virem HIV-1 u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let se používají snížené
dávky tenofovir-disoproxilu. Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan je k dispozici pouze ve formě
245mg potahovaných tablet, a proto není vhodný pro použití u pediatrických pacientů ve věku 2 až
< 12 let. Ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky
nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Chronická hepatitida B: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 35 kg je
doporučená dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu s jídlem
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let
nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Při léčbě HIV-1 infekce a chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let, u kterých
není vhodné podávání pevné lékové formy, ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku tenofovir-disoproxilu a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít tenofovir-disoproxil s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku tenofovir-disoproxilu a uplynulo více než 12 hodin
od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití tenofovir-disoproxilu, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití tenofovir-disoproxilu, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.

Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U
dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů, se
doporučuje podávání tenofovir-disoproxilu ve formě granulí o koncentraci 33 mg/g, aby bylo zajištěno
snížení denní dávky tenofovir-disoproxilu.

Lehká porucha funkce ledvin Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin Protože s 245mg tabletou není možné zajistit podávání nižší dávky, je možné podávat 245mg
potahované tablety v prodloužených intervalech. Na základě modelování farmakokinetických dat
s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se
doporučuje dávkování 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin, které však nebylo v klinických
studiích potvrzeno. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a
funkci ledvin
Těžká porucha funkce ledvin Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Mylan o jiné síle nejsou k dispozici a příslušné úpravy
dávkování tedy nelze provádět, a proto použití přípravku Tenofovir disoproxil Mylan u této skupiny
pacientů není doporučeno. Pokud není k dispozici žádná alternativní léčba, lze použít následující
prodloužené intervaly mezi dávkami:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72-96 hodin

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
cyklu hemodialýzy.*

Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití tenofovir-disoproxilu ve formě 245mg potahovaných
tablet není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď.
Proto je nutné pozorně monitorovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin
* Obecně se předpokládá jednou týdně při třech hemodialýzách týdně, každá v trvání přibližně čtyři
hodiny nebo kumulativní hemodialýze po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu
< 10 ml/min.

Pediatrická populace
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Poruchy funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba tenofovir-disoproxilem u pacientů s chronickou hepatitidou B současně
infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky
exacerbace hepatitidy
Způsob podání
Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Mylan se mají užívat jednou denně perorálně s jídlem.

Mají-li pacienti potíže s polykáním, je možné potahovanou tabletu přípravku Tenofovir disoproxil
Mylan 245 mg rozpustit v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV
Chronická hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být
dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
- Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu HIV
infekce, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Monitorování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin sérových fosfátůměsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je
nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při poruše funkce ledvin
Je-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl
vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace
glukosy v moči kreatininu klesla na hodnotu < 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla na hodnotu
< 1,0 mg/dl tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla
identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s vyšším rizikem renální dysfunkce užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení léčby
vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s NSAID, je
potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden bod 4.5
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minPokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy.

Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých
údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů
s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní terapeutické režimy.


Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují pochybnosti. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin sledovány během léčby stejně jako u dospělých
Postup při poruše funkce ledvin
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů
< 3,0 mg/dl koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiemá být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.

Exacerbace hepatitidy
Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a
vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u
některých pacientů vzrůst sérová hladina ALT onemocněním jater zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením
koncentrací sérového bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi
vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě
sledováni.

Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii CARTzpůsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení
nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se týkaly hlavně léčby s režimy obsahujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipazemieporuchy s pozdním nástupem zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Potahované tablety Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento l přípravek užívat.