Targin Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Oxykodon-hydrochlorid

Absorpce
Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87 %.

Distribuce
Po absorpci je oxykodon distribuován do celého těle. Přibližně 45 % je vázáno na plazmatické proteiny.
Oxykodon rovněž prochází placentou a může být detekován v mateřském mléce.

Biotransformace
Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové
konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450.
Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu.
Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek není významný.


Eliminace
Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí.

Naloxon-hydrochlorid

Absorpce
Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost < 3 %.

Distribuce
Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.

Biotransformace a eliminace
Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Délka účinku závisí na dávce a
cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je metabolizován
v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6-naloxol a jeho
glukuronidy.

Kombinace oxykodon-hydrochloridu/ naloxon-hydrochloridu (Targin)

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z přípravku Targin jsou ekvivalentní vlastnostem tablet
oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním podávanými společně s tabletami naloxon-
hydrochloridu u s prodlouženým uvolňováním.

Všechny síly přípravku Targin jsou zaměnitelné.

Po perorálním podání přípravku Targin v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu
v plazmě tak nízké, že není možné provést farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné provést
farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako náhradní marker, protože jeho koncentrace v plazmě
je dostatečně vysoká pro měření.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě (Cmax)
přibližně o 16 – 30 % vyšší ve srovnání s podáním nalačno. To bylo hodnoceno jako klinicky irelevantní,
a proto je možné užívat tablety s prodlouženým uvolňováním přípravku Targin s jídlem nebo bez jídla
(viz bod 4.2).

In vitro studie metabolismu léku ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s přípravkem Targin není
pravděpodobný.

Starší pacienti

Oxykodon
U starších pacientů se hodnota AUC oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně
na 118 % (90% CI: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 114 % (90% CI: 102, 127).
Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila průměrně na 128 % (90% CI: 107, 152).

Naloxon
U starších pacientů se hodnota AUC naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na
182 % (90% CI: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 173 % (90% CI: 107, 280).
Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila průměrně na 317 % (90% CI: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid
U starších pacientů se hodnota AUC naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky
průměrně na 128 % (90% CI: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 127 %
(90% CI: 112, 144). Hodnota Cmin naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125 % (90% CI: 105, 148).


Pacienti s poruchou funkce jater

Oxykodon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila
průměrně na 143 % (90% CI: 111, 184), 319 % (90% CI: 248, 411) a 310 % (90% CI: 241, 398) ve srovnání
se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 120 % (90% CI: 99, 144), 201% (90 % CI: 166, 242) a 191% (% CI: 158, 231) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z oxykodonu se u pacientů s lehkou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 108 % (90% CI: 70, 146), 176 % (90%
CI: 138, 215) a 183 % (90% CI: 145, 221) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila
průměrně na 411 % (90% CI: 152, 1112), 11518 % (90% CI: 4259, 31149) a 10666 % (90% CI: 3944,
28847) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou
a těžkou poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 193 % (90% CI: 115, 324), 5292 % (90% CI 3148, 8896)
a 5252 % (90% CI: 3124, 8830) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému
množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu
bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUCINF naloxon-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 % (90% CI: 89, 279), 128 % (90% CI: 72, 227) a 125 % (90% CI: 71,
222) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na
141 % (90% CI: 100, 197) a 118 % (90% CI: 84, 166) u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce
jater a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se snížila na 98 % (90% CI: 70, 137) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
zvýšila průměrně na 117 % (90% CI: 72, 161) a u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
se snížila na 77 % (90% CI: 32, 121) a 94 % (90% CI: 49, 139) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Oxykodon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila
průměrně na 153 % (90% CI: 130, 182), 166 % (90% CI: 140, 196) a 224 % (90% CI: 190, 266) ve srovnání
se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 110 % (90% CI: 94, 129), 135 % (90% CI: 115, 159) a 167 %
(90% CI: 142, 196) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z se u pacientů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 149 %, 123 % a 142 % ve srovnání se zdravými
dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCt naloxonu zvýšila
průměrně na 2850 % (90% CI: 369, 22042), 3910 % (90% CI: 506, 30243) a 7612 % (90% CI: 984, 58871)
ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 1076 % (90% Cl: 154, 7502), 858 % (90% CI: 123,
5981) a 1675 % (90% CI: 240, 11676) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému
množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu
bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat
plazmatické profily naloxonu u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCINF naloxon-glukuronidu zvýšila průměrně na 220 % (90% CI: 148, 327), 370 % (90% CI: 249, 550) a 525 % (90% CI:
354, 781) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se u pacientů
s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 148 % (90% CI: 110, 197),
202 % (90% CI: 151, 271) a 239 % (90% CI: 179, 320) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U hodnoty

t1/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně mezi pacienty s poruchou funkce
ledvin a zdravými jedinci.

Zneužití
Aby se zabránilo narušení vlastnosti prodlouženého uvolňování, nesmí se přípravek Targin lámat, drtit ani
žvýkat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování léčivých látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování,
je-li podán intranasálně. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Targin nebude mít zamýšlený
účinek. U potkanů, závislých na oxykodonu, vedlo intravenózní podání oxykodon-hydrochloridu/naloxon-
hydrochloridu v poměru 2 : 1 k abstinenčním příznakům.