Tandemact Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Tandemact

Studie se zdravými dobrovolníky ukázaly, že Tandemact je bioekvivalentní podávání pioglitazonu a
glimepiridu ve formě samostatných tablet.

Následující sdělení popisují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Tandemact.

Pioglitazon

Absorpce
Pioglitazon se po perorálním podání rychle vstřebává, maximální plazmatické koncentrace
nezměněného pioglitazonu je obyčejně dosaženo 2 hodiny po podání. V rozmezí dávky 2-60 mg bylo
zjištěno lineární zvyšování plazmatické koncentrace. Rovnovážný stav je dosažen po 4-7 dnech
podávání léku. Opakované podávání nevede ke kumulaci látky ani jejích metabolitů. Příjem potravy
neovlivňuje vstřebávání. Absolutní biologická dostupnost pioglitazonu je vyšší než 80 %.

Distribuce v organismu
Odhadovaný distribuční objem pioglitazonu u člověka je 0,25 l/kg.

Pioglitazon a všechny jeho aktivní metabolity se výrazně vážou na plazmatické bílkoviny
15
Biotransformace
Pioglitazon je významně metabolizován v játrech prostřednictvím hydroxylace alifatických
methylenových skupin. K tomu dochází převážně na cytochromu P450 2C8, i když se těchto procesů
mohou menší měrou zúčastňovat i jiné izoformy. Tři ze šesti identifikovaných metabolitů jsou aktivní
pioglitazon a metabolit M-III mají stejnou účinnost. Metabolit M-IV je asi 3x účinnější než
pioglitazon, zatímco relativní účinek M-II je minimální.

V in vitro studiích nebylo zjištěno, že by pioglitazon inhiboval některý podtyp cytochromu P450.
U člověka nebyla dokázána indukce hlavních indukovatelných izoenzymů cytochromu P450, 1A,
2C8/9 a 3A4.

V interakčních studiích se ukázalo, že pioglitazon nemá významný vliv na farmakokinetiku
nebo farmakodynamiku digoxinu, warfarinu, fenprokumonu a metforminu. Současné podávání
pioglitazonu s gemfibrozilem cytochromu P450 2C8
Eliminace z organismu
Po perorálním podání radioaktivně značeného pioglitazonu u člověka bylo větší množství zachyceno
ve stolici malé množství nezměněného pioglitazonu. U člověka je průměrná hodnota poločasu eliminace
nezměněného pioglitazonu 5-6 hodin, jeho aktivních metabolitů 16-23 hodin.

Linearita/nelinearita
Jednodávkové studie ukazují linearitu farmakokinetiky v rozsahu terapeutické dávky.

Starší pacienti
U osob ve věku 65 let a více je farmakokinetika pioglitazonu v rovnovážném stavu podobná
farmakokinetice u mladších osob.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin mají nižší plazmatické hladiny pioglitazonu a jeho metabolitů než
osoby s normální funkcí ledvin, i když hodnota clearance výchozí nemetabolizované látky po orálním
podání je podobná u obou skupin. Z tohoto důvodu se nemění ani koncentrace volného pioglitazonu.

Pacienti s poruchou funkce jater
Celková plazmatická koncentrace pioglitazonu se mění pouze při zvětšení distribučního objemu. Z
tohoto důvodu je vlastní clearance snížena zároveň s vyšším podílem volné frakce pioglitazonu.

Glimepirid

Absorpce
Biologická dostupnost glimepiridu je po perorálním podání úplná. Příjem potravy nemá na absorpci
významný vliv, pouze je mírně snížena rychlost absorpce. Maximální sérové koncentrace dosaženo přibližně 2,5 hodiny po perorálním podání glimepiridu denně
Distribuce v organismu
Glimepirid má velmi malý distribuční objem prostoru albuminu, vysokou proteinovou vazbu
U zvířat se glimepirid vylučuje do mléka. Glimepirid prochází do placenty. Průchod
hematoencefalickou bariérou je nízký.

16
Biotransformace a eliminace
Průměrný dominantní sérový poločas, který je významný pro sérové koncentrace za podmínek
opakovaných dávek, je přibližně 5 až 8 hodin. Po vysokých dávkách byly zaznamenány mírně
prodloužené poločasy.

Po jednorázovém podání radioaktivně značeného glimepiridu bylo 58 % radioaktivity detekováno
v moči a 35 % ve stolici. V moči byla detekována nezměněná látka. Dva metabolity - s největší
pravděpodobností vzniklé při metabolizaci v játrech identifikovány jak v moči, tak ve stolici: hydroxy derivát a karboxy derivát. Po perorálním podání
glimepiridu byl terminální poločas těchto metabolitů 3-6 hodin a 5-6 hodin v příslušných případech.

Srovnání jednorázového a opakovaného podávání jednou denně neprokázalo signifikantní
farmakokinetické rozdíly a individuální variabilita byla velmi nízká. K žádné významné kumulaci
nedochází.

Farmakokinetika byla podobná u mužů a u žen, u pacientů mladých a starších s nízkou clearance kreatininu byla pozorována tendence zvýšení clearance glimepiridu a snížení
průměrných sérových koncentrací, nejpravděpodobněji vyvolané rychlejší eliminací vzhledem k nižší
proteinové vazbě. Renální eliminace obou metabolitů je snížená.
Ani u těchto pacientů se celkově nepředpokládá žádné dodatečné riziko kumulace.

Farmakokinetika u pěti nediabetických pacientů po operaci žlučových cest byla stejná jako u zdravých
osob.

Linearita/nelinearita
Existuje lineární závislost mezi dávkou a Cmax i AUC