Tandemact Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik; ATC
kód: A10BD06.

Tandemact obsahuje dvě antidiabetické léčivé látky s doplňujícím se mechanismem účinku užívané ke
zlepšení kompenzace diabetu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: pioglitazon, patřící do skupiny
thiazolidindionů, a glimepirid, zástupce skupiny sulfonylurey. Thiazolidindiony působí zejména
snížením inzulínové rezistence a sulfonylureáty primárně indukcí uvolňování inzulinu z beta-buněk
pankreatu.

Pioglitazon

Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů aktivovaný proliferátorem peroxizomutukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy
v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.

U pacientů s diabetes mellitus 2.typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykemie
nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykemie je spojeno se sníženou koncentrací inzulinu nalačno
i po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby HbA1c ≥ 8,0 % po prvních šesti měsících léčbysrovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliklazidem. Ve srovnání s pioglitazonem
Kaplan-Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliklazidem. Po
dvou letech byla kontrola glykemie léčených pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliklazidem. Ve dvouleté studii
srovnávající kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliklazidem, byla
kontrola glykémie, měřená jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby
podobná v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání
s gliklazidem.

V placebem kontrolované studii byli pacienti, u kterých přes tříměsíční optimalizační léčbu inzulinem
nebylo dosaženo úpravy glykemie, randomizováni po dobu 12 měsíců do skupiny s podáváním
pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci HbA1c o 0,45 % ve
srovnání s pacienty léčenými pouze inzulinem a ve skupině léčené pioglitazonem byla dávka inzulinu
snížena.

Analýza HOMA zvýšení citlivosti na inzulin při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání
tohoto účinku.

13
V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr
albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu u diabetiků 2. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti.
Množství viscerálního tuku bylo významně nižší, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl.
Změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na inzulin.
Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové plazmatické
hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a malé, ale
klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu. Při srovnání s placebem, metforminem nebo
gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval celkové plazmatické
hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu. Ve srovnání
s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně hladinu LDL cholesterolu, zatímco u
metforminu a gliklazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20týdenní studii pioglitazon redukoval jak
hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální hypertriglyceridemii svým účinkem na
absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v játrech. Tyto účinky byly nezávislé na
účinku pioglitazonu na glykemii a byly statisticky významně odlišné od účinků glibenklamidu.

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních
výsledků léčby, bylo 5238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba ke stávající
antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 roku. Průměrný věk studijního souboru byl
62 let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulinem
v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl
alespoň jeden z následujících nálezů v anamnéze: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda,
perkutánní srdeční intervence nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická
choroba srdeční nebo obstruktivní onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů měla v
anamnéze infarkt myokardu a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny
studijního souboru byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř
všechny subjekty antagonisty angiotensinu II, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, kyselinu
acetylsalicylovou, statiny, fibráty
Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární cílový parametr, který zahrnoval mortalitu
z jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom,
amputaci části dolní končetiny většího rozsahu, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních
končetin, výsledky naznačují, že není nutné se obávat, že by používání pioglitazonu způsobovalo
dlouhodobé kardiovaskulární problémy. Nicméně došlo ke zvýšení incidence edémů, nárůstu tělesné
hmotnosti a srdečního selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání.

Glimepirid

Glimepirid působí hlavně stimulací uvolňování inzulinu z beta-buněk pankreatu.
Jako u dalších derivátů sulfonylurey je tento účinek dán zvýšenou odpovědí beta-buněk pankreatu na
fyziologickou stimulaci glukózou. Zdá se, že kromě toho glimepirid prokázal přítomnost
extrapankreatických účinků, které se postulují pro další deriváty sulfonylurey.

Uvolňování inzulinu
Deriváty sulfonylurey ovlivňují sekreci inzulinu uzavřením ATP senzitivních kaliových kanálů
v membráně beta-buněk. Uzavřením kaliového kanálu se indukuje depolarizace beta-buněk a
výsledkem je - otevřením kalciových kanálů - zvýšený přívod kalcia do buňky. To vede k uvolnění
inzulinu exocytózou. Glimepirid se váže vysokou výměnnou rychlostí na protein membrány
beta-buněk, který je spojen s ATP-senzitivním kaliovým kanálem, který se však odlišuje od obvyklého
vazebného místa sulfonylurey.

14
Extrapankreatická aktivita
Extrapankreatickými účinky jsou například zvýšení citlivosti periferní tkáně na inzulin a snížení
vychytávání inzulinu játry.

Vychytávání glukózy z krve do periferního svalstva a tukových tkání probíhá prostřednictvím
zvláštních transportních proteinů umístěných v buněčné membráně. Transport glukózy v těchto
tkáních je faktorem omezujícím rychlost ve využití glukózy. Glimepirid velmi prudce zvyšuje počet
aktivních molekul pro transport glukózy v plazmatických membránách svalů a tukových buňkách, což
vede ke stimulaci vychytávání glukózy.
Glimepirid zvyšuje aktivitu glykosyl-fosfatidyl-inositol specifické fosfolipázy C, která může být
v korelaci s indukovanou lipogenezí a glykogenezí v izolovaných tukových a svalových buňkách.
Glimepirid inhibuje produkci glukózy v játrech zvýšením mezibuněčné koncentrace
fruktózy-2,6-bifosfátu, který následně inhibuje glukoneogenezi.

Obecné
U zdravých osob je minimální účinná perorální dávka přibližně 0,6 mg. Účinek glimepiridu závisí na
dávce a je reprodukovatelný. Fyziologická odpověď na akutní fyzickou zátěž, tj. snížení sekrece
inzulinu, je přítomna i při léčbě glimepiridem.

Bez ohledu na to, zda byl glimepirid podán 30 minut před jídlem nebo bezprostředně před jídlem, není
signifikantní rozdíl v účinku. U diabetických pacientů lze dosáhnout dobré metabolické kontroly po
dobu 24 hodin jednou denní dávkou.

Ačkoli hydroxyl-metabolit glimepiridu vyvolává malé, ale signifikantní snížení glykemie u zdravých
jedinců, toto je pouze malým podílem na celkovém účinku léčiva.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tandemact u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci diabetes
mellitus 2. typu. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.