Sunitinib xantis Bezpečnost (v těhotenství)

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly
primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem
u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou
fibrózou u potkanů); hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně, a lymfoidní deplece
thymu, sleziny a lymfatických uzlin); exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou
30/33
nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie); kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin),
děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné
plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení
QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách,
krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na
děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky)
jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů byla
reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater
potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální
aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla
pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci
metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního
aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za
použití žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u rasH2 transgenních myší byly při
nejvyšších testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových
žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním
dávkováním (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány
gastroduodenální karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku
při dávkách ≥ 25 mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 x AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou - RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0, 0,33, 1, nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v
28denních cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a
hyperplazie dřeně nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu > 1 roku (≥ 7,8 krát
AUC pacientů s doporučenou denní dávkou. Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce
≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při
dávce 3 mg/kg/den u samců respektive se objevila při ≥ 0,9, 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u rasHtransgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí
účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a
opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě
atrezie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a
ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech,
redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatické
expozici odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

31/33
Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů,
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích
samic při plazmatické expozici odpovídající 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se
jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem
resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhu u 4 ze 6 březích samic při
plazmatických expozicích odpovídajících 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba potkanů
sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo
zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná
osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici odpovídající
5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí
rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra
při plazmatické expozici odpovídající 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního rozvoje u březích samic
potkanů. Při dávce > 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace,
nicméně až do dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice > 2,3 x AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou - RDD) nebyla pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u
potomků byly pozorovány během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj
toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥ 0,9 x AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou).