SUNITINIB XANTIS - souhrn údajů a příbalový leták

1/33
Sp. zn. sukls417788/2018, sukls417793/2018, sukls417796/2018, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sunitinib Xantis 12,5 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Xantis 25 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Xantis 37,5 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Xantis 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sunitinib Xantis 12,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 12,5 mg.

Sunitinib Xantis 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 25 mg.

Sunitinib Xantis 37,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 37,5 mg.

Sunitinib Xantis 50 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Sunitinib Xantis 12,5 mg tvrdé tobolky
Želatinové tobolky velikosti 4 s oranžovým víčkem a tělem, s bílým potiskem „12,5 mg“ na těle,
obsahující žluté až oranžové granule.

Sunitinib Xantis 25 mg tvrdé tobolky
Želatinové tobolky velikosti 3 s karamelově zbarveným víčkem a oranžovým tělem, s bílým potiskem
„25 mg“ na těle, obsahující žluté až oranžové granule.

Sunitinib Xantis 37.5 mg tvrdé tobolky
Želatinové tobolky velikosti 2 se žlutým víčkem a tělem, s černým potiskem „37,5 mg“ na těle,
obsahující žluté až oranžové granule.

Sunitinib Xantis 50 mg tvrdé tobolky
Želatinové tobolky velikosti 1 s karamelově zbarveným víčkem a tělem, s bílým potiskem „50 mg“ na
těle, obsahující žluté až oranžové granule.
2/33

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
Sunitinib Xantis je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastazujícího
maligního gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor, GIST) po selhání
léčby imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance.

Metastazující karcinom ledviny (MRCC)
Sunitinib Xantis je u dospělých pacientů indikován k léčbě pokročilého a/nebo metastazujícího
renálního karcinomu (metastatic renal cell carcinoma, MRCC).

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Sunitinib Xantis je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících
dobře diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů (pancreatic neuroendocrine tumour,
pNET) s progresí onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba sunitinibem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých
přípravků.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Sunitinib Xantis k léčbě GIST a MRCC je 50 mg jednou denně perorálně
po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý
6týdenní cyklus.

Doporučená dávka přípravku Sunitinib Xantis k léčbě pNET je 37,5 mg jednou denně perorálně bez
naplánovaného přerušení užívání.

Úprava dávky

Bezpečnost a snášenlivost
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě GIST a MRCC provádět úpravy
dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka nemá překročit 75 mg ani nemá klesnout pod 25 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě pNET provádět úpravy dávky v
přírůstcích po 12,5 mg. Maximální denní dávka podávaná v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET
byla 50 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné přerušení dávkování.

CYP3A4 inhibitory/induktory
Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin (viz body 4.a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance zvyšovat dávku
3/33
sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den při léčbě GIST a MRCC nebo 62,5 mg na den při
léčbě pNET).

Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body
4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance snížit dávku
sunitinibu na denní minimum 37,5 mg při léčbě GIST a MRCC nebo na denní minimum 25 mg při
léčbě pNET.

Má se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci
nebo inhibici CYP3A4.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost sunitinibu u osob do 18 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
Přibližně jedna třetina pacientů účastnících se klinických studií se sunitinibem byla ve věku 65 let nebo
starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti nebo
účinnosti.

Porucha funkce jater
Úprava počáteční dávky se nedoporučuje, pokud je sunitinib podáván pacientům s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-Pugha). U pacientů s těžkou poruchou funkce
jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny, a proto jeho podání pacientům
s těžkou poruchou funkce jater nelze doporučit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pokud je sunitinib podáván pacientům s poruchou funkce ledvin (lehkou až těžkou) nebo pacientům na
hemodialýze s poruchou ledvin v konečném stadiu (end-stage renal disease, ESRD) není úprava
počáteční dávky nutná. Následná úprava dávky se musí zakládat na individuální bezpečnosti a
snášenlivosti (viz bod 5.2).

Způsob podání
Sunitinib Xantis se podává perorálně, může, ale nemusí být užíván s jídlem.

Pokud pacient zapomene užít dávku, nemá užít dávku dodatečně. Pacient má užít obvyklou
předepsanou dávku následující den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.


4/33

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současnému podávání se silnými CYP3A4 induktory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke
snížení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Současnému podávání se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke
zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Poruchy kůže a tkáně
Pacienti mají být upozorněni na to, že v průběhu léčby sunitinibem může dojít k depigmentaci kůže
nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou kůži, ztluštění nebo
popraskání kůže, puchýře nebo vyrážku na dlaních a chodidlech.

Výše uvedené reakce nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby.
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, obecně reverzibilní po přerušení podávání sunitinibu.
Byly hlášeny závažné kožní reakce včetně případů erythema multiforme (EM), případů připomínajících
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), z nichž byly některé
fatální. Objeví-li se známky nebo příznaky SJS, TEN, nebo EM (např. progresivní kožní vyrážka často
doprovázená puchýři nebo slizničními lézemi), má být léčba sunitinibem přerušena. Je-li diagnóza SJS
nebo TEN potvrzena, léčba nesmí být znovu zahájena. V některých případech podezření na EM
pacienti po vymizení kožních reakcí tolerovali znovuzahájení léčby sunitinibem v nižších dávkách;
někteří z těchto pacientů dostávali rovněž souběžnou léčbu kortikoidy nebo antihistaminiky (viz bod
4.8).

Krvácení a krvácení do tumoru
Případy krvácení, některé s fatálním průběhem, hlášené v klinických studiích sunitinibu a během
poregistračního sledování zahrnovaly gastrointestinální, dýchací a močový trakt a mozkové krvácení
(viz bod 4.8).

Obvyklé zhodnocení případů krvácení má zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření.

Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů
se solidními tumory, kteří prodělali hemoragickou příhodu. Některé z těchto případů epistaxe byly
závažné, ale velmi vzácně fatální.

Byly hlášeny případy krvácení do tumoru, někdy dávané do souvislosti s nekrózou tumoru. Některé z
těchto případů krvácení byly fatální.

Krvácení do tumoru se může objevit náhle a v případě plicních tumorů se může projevit jako závažná a
život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Případy plicního krvácení, někdy s fatálním
průběhem byly pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i během poregistračního sledování u
pacientů léčených sunitinibem v indikaci MRCC, GIST a karcinom plic. Sunitinib není schválen k užití
u pacientů s karcinomem plic.

U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) se má pravidelně
sledovat celkový krevní obraz (trombocyty), koagulační faktory (PT/INR) a tělesný stav.

5/33
Gastrointestinální poruchy
Průjem, nauzea/zvracení, bolest břicha, dyspepsie a stomatitida/bolest v ústech byly nejčastěji hlášené
gastrointestinální nežádoucí účinky, hlášeny byly rovněž případy esofagitidy (viz bod 4.8).

Podpůrná péče při vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat
podávání léčivých přípravků s antiemetickými a antidiarrhoickými vlastnostmi nebo antacid.

Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, byly hlášeny
u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni sunitinibem.

Hypertenze
V souvislosti s užíváním sunitinibu byla hlášena hypertenze, včetně závažné hypertenze (> 200 mm Hg
systolického nebo 110 mm Hg diastolického tlaku). U pacientů má být prováděn screening hypertenze
a v případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou
hypertenzí, která není kontrolována farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je
hypertenze patřičně zvládnuta (viz bod 4.8).

Hematologické poruchy
Pokles celkového počtu neutrofilů a pokles trombocytů byly hlášeny v souvislosti se sunitinibem (viz
bod 4.8). Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k
přerušení léčby. Žádná z těchto příhod v rámci klinických studií fáze 3 nebyla fatální, nicméně v rámci
poregistračního sledování byly vzácně hlášeny hematologické příhody s fatálním průběhem, ke kterým
patřila hemoragie spojená s trombocytopenií a infekce v důsledku neutropenie.

Bylo pozorováno, že anemie se může objevit časně i pozdě během léčby sunitinibem.

U pacientů užívajících sunitinib se má provádět kompletní krevní obraz na začátku každého léčebného
cyklu (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy
Případy kardiovaskulárních příhod, zahrnující srdeční selhání, kardiomyopatii, snížení ejekční frakce
levé komory pod dolní hranici normálních hodnot, myokarditidu, ischemii myokardu a infarkt
myokardu, některé s fatálním průběhem, byly hlášeny u pacientů léčených sunitinibem. Tyto údaje
naznačují, že sunitinib zvyšuje riziko kardiomyopatie. Pro sunitinibem indukovanou kardiomyopatii
nebyly u léčených pacientů zjištěny žádné další specifické rizikové faktory kromě účinku specifického
pro léčivo. U pacientů, kteří jsou vystaveni riziku těchto příhod, nebo je mají v anamnéze, používejte
sunitinib s opatrností (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat sunitinib, prodělali příhody, jako jsou infarkt
myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie,
symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhodu nebo tranzitorní ischemickou
ataku nebo plicní embolii byly ze všech klinických studií se sunitinibem vyřazeni. Není známo, zda u
pacientů s těmito doprovodnými stavy je riziko rozvoje dysfunkce levé komory spojené s léčbou
zvýšeno.

Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U pacientů mají být pečlivě
monitorovány klinické známky a příznaky městnavého srdečního selhání během užívání sunitinibu,
6/33
zejména u pacientů s kardiálními rizikovými faktory a/nebo s onemocněním koronárních arterií v
anamnéze. U pacientů užívajících sunitinib je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné
vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení
výchozích hodnot ejekční frakce.

Při klinicky manifestním městnavém srdečním selhání se doporučuje přerušit léčbu sunitinibem.
Podávání sunitinibu má být přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného
městnavého srdečního selhání, ale s ejekční frakcí < 50 % a > 20 % výchozích hodnot.

Prodloužení QT intervalu
U pacientů užívajících sunitinib bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a torsade de pointes.
Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární/komorové arytmie včetně
torsade de pointes.

Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo léčivé
přípravky, které mohou prodloužit QT interval nebo pacientům s významnou preexistující srdeční
chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy má být sunitinib podáván s opatrností.
Současné podávání sunitinibu se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba omezit z důvodů možného
zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u pacientů, kteří užívali sunitinib,
včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie (viz bod 4.8). Případy plicní embolie s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Arteriální tromboembolické příhody
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy arteriálních tromboembolických příhod (ATE),
někdy s fatálním průběhem. K nejčastějším příhodám patřily cévní mozková příhoda, tranzitorní
ischemická ataka a cerebrální infarkt. K rizikovým faktorům souvisejícím s ATE se kromě základního
maligního onemocnění a věku ≥ 65 let řadila hypertenze, diabetes mellitus a předchozí
tromboembolická nemoc.

Aneuryzmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneuryzmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneuryzma v anamnéze se má před zahájením užívání sunitinibu toto riziko pečlivě zvážit.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
O diagnóze TMA, včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického
syndromu (HUS), někdy vedoucí k renálnímu selhání nebo k fatálnímu průběhu, je třeba uvažovat při
výskytu hemolytické anemie, trombocytopenie, únavy, nepravidelně se objevujících neurologických
příznaků, renálního poškození a horečky. U pacientů, u nichž se rozvine TMA, se má léčba sunitinibem
přerušit a je nutná okamžitá léčba. Po přerušení léčby byl pozorován ústup účinků TMA (viz bod 4.8).

Dysfunkce štítné žlázy
Je doporučeno provést základní laboratorní měření funkce štítné žlázy u všech pacientů. Pacienti s
preexistující hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být náležitě léčeni ještě před zahájením léčby
7/33
sunitinibem. Během léčby sunitinibem má být každé 3 měsíce prováděno rutinní monitorování funkce
štítné žlázy. Navíc známky a příznaky dysfunkce štítné žlázy mají být pečlivě sledovány během léčby u
všech pacientů a u pacientů, u kterých se rozvinuly známky a/nebo příznaky naznačující dysfunkci
štítné žlázy má být prováděno laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy, jak je klinicky indikováno.
Pacienti, u kterých se vyvinula dysfunkce štítné žlázy, mají být náležitě léčeni.

Bylo pozorováno, že hypotyreóza se může objevit časně i pozdně během léčby sunitinibem (viz bod
4.8).

Pankreatitida
Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali
sunitinib. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky
pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory (viz bod 4.8).

Byly hlášeny závažné případy pankreatitidy, některé s fatálním průběhem. Pokud jsou přítomny
příznaky pankreatitidy nebo jaterního selhání, pacient musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být
poskytnuta náležitá podpůrná léčba.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených sunitinibem byla pozorována hepatotoxicita. Případy jaterního selhání, někdy s
fatálními následky, byly pozorovány u < 1% pacientů se solidními tumory léčených sunitinibem. Je
nutné sledovat jaterní funkční testy (alaninaminotransferázu [ALT], aspartátaminotransferázu [AST],
hladiny bilirubinu) před zahájením léčby, během každého léčebného cyklu, a pokud je to klinicky
indikováno. Pokud jsou přítomny známky nebo příznaky jaterního selhání, pacienti musí užívání
sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá podpůrná léčba (viz bod 4.8).

Renální funkce
Byly hlášeny případy poruchy renálních funkcí, renálního selhání a/nebo akutního renálního selhání, v
některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8).

Rizikové faktory spojené s poruchou renálních funkcí/renálního selhání u pacientů užívajících sunitinib
zahrnovaly kromě základního onemocnění RCC, vyšší věk, diabetes mellitus, výchozí renální
poškození, srdeční selhání, hypertenzi, sepsi, dehydrataci/hypovolemii a rabdomyolýzu.

Bezpečnost pokračující léčby sunitinibem u pacientů se středně těžkou až těžkou proteinurií nebyla
systematicky hodnocena.

Byly hlášeny případy proteinurie a vzácné případy nefrotického syndromu. Před zahájením léčby má
být proveden rozbor moči a u pacientů má být sledováno, zda nedochází k rozvoji nebo zhoršení
proteinurie. U pacientů s nefrotickým syndromem je nutné podávání sunitinibu přerušit.

Píštěl
Pokud se objeví tvorba píštěle, léčba sunitinibem musí být přerušena. O pokračujícím podávání
sunitinibu pacientům s píštělí jsou dostupné omezené údaje (viz bod 4.8).

Porucha hojení ran
Byly hlášeny případy poruchy hojení ran během léčby sunitinibem.
8/33

Žádné formální klinické studie účinku sunitinibu na hojení ran nebyly provedeny. Doporučuje se
přechodné přerušení léčby sunitinibem z preventivních důvodů u pacientů podstupujících větší
chirurgické zákroky. Klinické zkušenosti ohledně načasování opětovného zahájení léčby po rozsáhlé
chirurgické intervenci jsou omezené. Proto rozhodnutí znovu zahájit léčbu sunitinibem následně po
rozsáhlé chirurgické intervenci se má zakládat na klinickém zhodnocení rekonvalescence/zotavení z
chirurgického zákroku.

Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy ONJ. Většina případů byla hlášena u pacientů
dostávajících před nebo současně s léčbou intravenózně bisfosfonáty, u kterých je riziko ONJ
identifikováno. Je proto třeba velké opatrnosti, pokud jsou sunitinib a intravenózní bisfosfonáty
užívány současně nebo následně.

Jako rizikový faktor jsou rovněž identifikovány invazivní dentální procedury. Před zahájením léčby
sunitinibem je nutné zvážit stomatologickou kontrolu a příslušné preventivní stomatologické ošetření.
U pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, se doporučuje invazivní dentální
proceduře vyhnout, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita/angioedém
Pokud se v důsledku hypersenzitivity objeví angioedém, léčba sunitinibem musí být přerušena a musí
být poskytnuta standardní lékařská péče (viz bod 4.8).

Epileptické záchvaty
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování byly hlášeny epileptické
záchvaty. Pacienti se záchvaty a známkami/příznaky konzistentními se syndromem reverzibilní
posteriorní leukoencefalopatie (posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPLS), jako je
hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální
slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze.
Doporučuje se přechodně vysadit sunitinib, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení
ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Případy syndromu nádorového rozpadu, někdy fatální, u pacientů léčených sunitinibem byly vzácně
pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i v poregistračním sledování. Mezi rizikové faktory
syndromu nádorového rozpadu patří vysoká zátěž způsobená tumorem, již existující chronická renální
insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a acidická moč. Pacienti mají být pečlivě sledováni a
léčeni podle klinické indikace a má se zvážit profylaktická hydratace.

Infekce
Byly hlášeny závažné infekce s nebo bez neutropenie, včetně některých s fatálním průběhem. Byly
hlášeny méně časté případy nekrotizující fasciitidy, včetně postižení perinea, někdy fatální (viz bod
4.8).

U pacientů, u nichž se rozvine nekrotizující fasciitida, se musí léčba sunitinibem přerušit a ihned se má
zahájit vhodná léčba.

9/33
Hypoglykemie
Během léčby sunitinibem byl hlášen pokles hladiny glukózy v krvi, v některých případech klinicky
symptomatický a vyžadující hospitalizaci z důvodu ztráty vědomí. V případě výskytu symptomatické
hypoglykemie má být podávání sunitinibu dočasně přerušeno. Hladinu glukózy v krvi je třeba u
pacientů s diabetem pravidelně kontrolovat, aby bylo možno stanovit, zda je dávkování antidiabetika
třeba upravit, a minimalizovat tak riziko hypoglykemie (viz bod 4.8).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek inhibitorů CYP3A4
Současné podání jednorázové dávky sunitinibu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem
způsobilo u zdravých dobrovolníků zvýšení hodnot maximální koncentrace (Cmax) a plochy pod
křivkou (AUC0-∞) komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49 %, respektive o 51 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol,
erythromycin, klarithromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci sunitinibu.

Kombinaci s inhibitory CYP3A4 je proto třeba se vyhnout nebo se má zvážit výběr alternativní
současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4.

Pokud to není možné, může být nutné na základě pečlivého sledování tolerance snížit dávku přípravku
Sunitinib Xantis na denní minimum 37,5 mg pro GIST a MRCC nebo denní minimum 25 mg pro
pNET (viz bod 4.2).

Účinek inhibitorů proteinu BCRP (breast cancer resistance protein)
Jsou k dispozici omezené klinické údaje o interakcích mezi sunitinibem a inhibitory BCRP a možnost
interakce mezi sunitinibem a jinými inhibitory BCRP nelze vyloučit (viz bod 5.2).

Léčivé přípravky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek induktorů CYP3A4
Současné podání jednorázové dávky sunitinibu s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo u
zdravých dobrovolníků snížení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o %, respektive o 46 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin,
karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinnými přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou
/ Hypericum perforatum) může snížit koncentraci sunitinibu. Proto je třeba se kombinaci s induktory
CYP3A4 vyhnout nebo se má zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním
potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné na základě pečlivého sledování
10/33
tolerance zvýšit dávku přípravku Sunitinib Xantis o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den pro GIST
a MRCC nebo na 62,5 mg na den pro pNET) (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, aby se v průběhu léčby sunitinibem vyvarovaly
otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci.

Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie se sunitinibem. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Sunitinib lze v těhotenství nebo u všech
žen, které nepoužívají dostatečně účinnou antikoncepci, použít pouze tehdy, když potenciální přínos
léčby převáží potenciální riziko pro plod. Pokud pacientka užívá sunitinib v průběhu těhotenství nebo v
průběhu léčby otěhotní, musí být upozorněna na potenciální riziko pro plod.

Kojení
Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se
sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Protože léčivé
látky jsou často do lidského mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálu pro vznik závažných
nežádoucích účinků u kojených dětí, nemají ženy v průběhu užívání sunitinibu kojit.

Fertilita
Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být léčbou sunitinibem postižena (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sunitinib má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni,
že během léčby sunitinibem se u nich mohou vyskytnout závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální selhání,
srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. krvácení do dýchacího
traktu, gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K nejčastějším
nežádoucím účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a pNET v
registračních studiích) patří snížení chuti k jídlu, dysgeuzie, hypertenze, únava, gastrointestinální
poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a zvracení), změna barvy kůže a syndrom
palmoplantární erytrodysestezie. Tyto symptomy mohou v průběhu léčby ustoupit. Hypothyreóza se
může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např. neutropenie, trombocytopenie, a anemie)
jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.

Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly
považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání,
diseminovanou intravaskulární koagulopatie, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci,
pneumotorax, šok a náhlá smrt.
11/33

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných
údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů, četnosti a stupně
závažnosti (NCI-CTCAE). Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh
jsou rovněž zahrnuty. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Třídy
orgánových
systémů 
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo 
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické
infekced
Infekce
močových cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
1HNURWL]XMtFt
IDVFLWLGD*
Bakteriální
infekceg

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopeni
e
Anemie
Leukopenie
Lymfopenie 倀愀湣祴潰攀渀椀攀 吀爀潭戀潴椀挀毡 
浩歲漀愀湧椀漀瀀愀瑩攀
栬⨀ 
 
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
(QGRNULQQt
SRUXFK\
Hypotyreóza Hypertyreóza Tyroiditida
3RUXFK\
PHWDEROLVPX D
YêåLY\
Snížená chuť k
jídlui
Dehydratace
Hypoglykémie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie 䐀数爀敳攀    
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy chutij
Periferní
湥畲潰愀琀椀攀 
倀慲敳琀攀稀椀攠
䠀祰攀猀琀攀穩攠
䠀祰攀爀攀猀琀攀稀楥 
Krvácení do
洀潺歵⨠ 
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická
ataka
Syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatie*

Poruchy oka Periorbitální otok
Otok očních víček
Zvýšené slzení

12/33
Srdeční
poruchy
Ischemie
myokarduk,*
Snížení ejekční
frakcel
Městnavé
srdeční selhání
Infarkt
myokardum*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie
*
Perikardiální
efuze
Prodloužený QT
interval na
elektrokardiogra
mu
Selhání levé
歯洀漀爀礀⨀ 
吀漀爀獡搀攠搀攠
灯椀渀琀攀猀 
 
Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní
琀爀漀洀拳稀愀 
Návaly horka
Zarudnutí 
Nádorové
krvácení*
Aneurysmata 
a arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální efuze*
Hemoptýza
Námahová
dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Nazální kongesce
Sucho v nose
Krvácení do
瀀氀楣⨀ 
Respirační
selhání*

Gastrointestin
ální poruchy
Stomatitidao
Adbominální
bolestp
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageální
reflux
Dysfagie
Krvácení do
trávicího traktu*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní diskomfort
Rektální krvácení
Krvácení dásní
Vředy v ústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný pocit
v ústech
Říhání 
䜀慳琀爀漀椀渀琀敳琀椀渀
ní perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar

Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas*
Abnormální
funkce jater
Hepatitida
13/33
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní
diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Odlupování kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýře
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentace
kůže
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtůw
(U\WKHPD
PXOWLIRUPH

Stevensův-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest
v končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletální
扯氀攀猀琀  
匀瘀慬漀瘀獰慳洀礀 
䴀祡氀杩攀  
匀瘀慬漀瘀猀氀慢漀獴 
伀獴敯渀攀欀爀穡 
čelisti
Píštěl*
Rhabdomyol愀غمي
⨀ 
䴀祯灡琀楥 
 
Poruchy ledvin
a močových
cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
.UYiFHQt GR
PRþRYpKRWUDNWX
Nefrotický
猀祮摲漀洀 
 
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Otoky
Horečka
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobné chřipce
Zimnice
3RUXFKDKRMHQt
Vyšetření 3RNOHVW
OHVQp
hmotnosti
Pokles počtu
leukocytů
Zvýšení lipázy
Pokles počtu
trombocytů
Pokles
hemoglobinu
Zvýšená amylázaz
Zvýšená
aspartátaminotran
sferáza
Zvýšená
alaninaminotransf
eráza
Zvýšený kreatinin
v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi
=YêãHQi
kreatinfosfokiná
za v krvi
Zvýšení
tyreostimulační
ho hormonu
v krvi (TSH)

14/33
*Včetně fatálních příhod
Následující pojmy kombinují:
a Nazofaryngitidu a orální herpes
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu, perineální absces,
perirektální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-uremický syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie, ischemii myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest hypogastria a bolest epigastria
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulózní vyrážku,
generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku a svědící vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok
z Amylázu a zvýšenou amylázu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně fatálních případů. Byly
hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž bod
4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Pokles celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 10 %, resp. 1,7 % pacientů v
klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené
na metastazující renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické studii fáze 3 u
pNET. Pokles počtu trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 3,7 %, resp. 0,4 % pacientů v
klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené
na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

V klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících
sunitinib v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících
interferon-α (IFN-α). Případy krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 (4,5 %) pacientů
užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty užívajícími IFN-α. Z pacientů užívajících
sunitinib u MRCC refrakterního na cytokiny se krvácení vyskytlo u 26 %. Případy krvácení, vyjma
epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze 3 zaměřené na
pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).

15/33
V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během studií s MRCC refrakterním na cytokiny, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů (<
1%) užívajících interferon-α ve studii s nepředléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s MRCC
refrakterním na cytokiny. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky
vyžadující léčbu hypotyreózy. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST
užívajících sunitinib v porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET
byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a u 1 pacienta (1,2 %) užívajícího
placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinomem prsu; sunitinib
není schválen k léčbě karcinomu prsu. V první studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u (0,9 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou.
Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena u 1 (1,0 %)
pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u
12 (5,0 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem.
Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyla hlášena u žádného
pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen u 3 (1,3 %) pacientů léčených
sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T4 byl hlášen u 2 (0,%) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T3 byl
hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Všechny hlášené účinky vztahující se k štítné žláze byly stupně 1–2 (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen zvýšený výskyt případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC a
GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla
posuzována jako související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů
(< 1 %) pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního syndromu okcipitální
leukoencefalopatie (RPLS). Některé případy měly fatální průběh. Záchvaty byly pozorovány u pacientů
s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o ≥
20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen
sunitinibem, u 4 % pacientů s MRCC refrakterním na cytokiny a u 2 % pacientů s GIST užívajících
placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. Ve
studii nepředléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících
IFN-α hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří užívali
16/33
sunitinib, byla stanovena diagnóza chronického srdečního selhání. „Srdeční selhání“, „městnavé
srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 % pacientů s GIST léčených
sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze 3 u GIST (n = 312) se objevily s
léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v každém rameni studie (tj. ramena se
sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze 2 u MRCC refrakterní na cytokiny se u 0,9 % pacientů
vyskytl s léčbou související fatální infarkt myokardu a ve studii fáze 3 u nepředléčených pacientů s
MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u 0,6 % pacientů v rameni s IFN-α u 0 % pacientů v rameni
se sunitinibem. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib
objevilo s léčbou spojené fatální srdeční selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování
sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů s
hypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Těžká hypertenze (> mm Hg systolického nebo 110 mm Hg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se solidními
tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena přibližně u
33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferonα. U nepředléčených pacientů se
těžká hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů užívajících IFN-α.
V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u 26,5 % pacientů
užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Těžká hypertenze se
vyskytovala u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 % pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se
solidními tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC. Ve studii fáze zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu 7 pacientů (3 %) užívajících sunitinib a
žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (deep venous thrombosis, DVT) byly u ze 7 pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů s GIST přerušili
léčbu po prvním zpozorování DVT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii
fáze 3 s nepředléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s MRCC refrakterní na cytokiny.
Devět z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto
pacientů mělo DVT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně.
U jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s MRCC refrakterní na cytokiny došlo k přerušení léčby.

U pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících IFN-α se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal DVT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní
embolie, všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) pacienta v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %)
pacientů v rameni s placebem v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů
užívajících placebo měli DVT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné fatální případy. Případy s
fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 % pacientů
s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze 3. Nebyly hlášeny žádné případy plicní embolie u
17/33
pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze 3. Vzácné případy s fatálním průběhem byly
pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických
studií se sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze 3, byly respirační příhody (tj. dušnost,
pleurální výpotek, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST,
přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib v
klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (< %). Nebyl hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze 3 zaměřené na
pNET (viz bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze zaměřené na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo
jaterní selhání (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také
bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti
se známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod
4.4).
Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů
byl hlášen fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se
objevila u pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním
bisfosfonátům a/nebo dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž
bod 4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené u
člověka, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního
potenciálu (např. prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než ms byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou považovány za
potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u
sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).
18/33

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let, s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno
jako střední změna adjustovaná na placebo > 10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti > ms) při terapeutické koncentraci (den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při vyšší
než terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného pacienta
nebyla hodnota QTc intervalu > 500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den 3 pozorován hodin po dávce (tj. při terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací
dávce 50 mg) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto nálezu není
jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo
vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat)
populaci nebylo pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj.
rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků
[CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální střední změna QTcF intervalu
(Frederica’s correction) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných
terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms (90%
CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální střední změnu
QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc intervalu
většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických
studiích, které byly provedeny v rámci léčby první linie, u bevacizumab refrakterního a na cytokiny
refrakterního MRCC. Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až 6 let.
Z těchto 807 pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků spojených s
léčbou poprvé objevila během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci či snižování
jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž frekvence se postupně zvyšovala a
nové případy se objevovaly během celého 6letého období. Nezdá se, že by prodloužená léčba
sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s léčbou.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze 1 s eskalací dávky, otevřené studie
fáze 2, jednoramenné studie fáze 1/2 a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu.
U všech účastníků studie se projevily nežádoucí účinky přípravku; ve většině byly tyto účinky závažné
(stupeň toxicity ≥ 3) a zahrnovaly i srdeční toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly
gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená hodnota ALT. Riziko srdečních nežádoucích
účinků přípravku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s předchozí expozicí účinkům srdečního
ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pediatrickými pacienty, u nichž k předchozí expozici
nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo srdečnímu
ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod 5.1).

19/33
Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním gliomem
vysokého stupně malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány nežádoucí
účinky 5. stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly pokles počtu
neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let) s
pokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem,
nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 pacientů (50,0 %), převážně 1. a
2. stupeň závažnosti. U čtyř ze 6 pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou 3– 4.
stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta, a 4. stupeň –
neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo
nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie i publikací odpovídá
známému bezpečnostnímu profilu u dospělých.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Specifické antidotum při předávkování přípravkem Sunitinib Xantis neexistuje a léčba předávkování
má spočívat v obecných podpůrných opatřeních. Eliminace nevstřebané léčivé látky, je-li indikována,
lze docílit zvracením nebo výplachem žaludku. Byly hlášeny případy předávkování, některé byly
spojeny s nežádoucími účinky odpovídajícími bezpečnostnímu profilu sunitinibu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase-3, FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial
cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval v biochemických a
buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

20/33
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny a v léčbě pacientů s
neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení
přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS, progression free survival) a na výskytu objektivní
odpovědi (ORR, objective response rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC a
na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co
selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie sunitinibu fáze 3 byla provedena u
pacientů s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v
průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii
bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně
jednou denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním hodnoceným cílovým
parametrem této studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) definovaný jako
čas od randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované
průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek
hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými
posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při užívání
placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4, 10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI:
4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl
statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% interval
spolehlivosti: 0,290; 0,831)], riziko úmrtí bylo v ramenu placeba dvakrát vyšší než v ramenu léčeném
sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2: Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčbaa 
21/33
Medián (95% CI) Poměr rizika Placebo
cross-over
skupina
léčbab Cílový
parametr 
Sunitinib Placebo (95% CI) pⴀ
hodnota 
Primární   
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;
0,466)
<0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0;
32,1)
6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;
0,472)
<0,001 10,4 (4,3;
22,0)
Sekundární  
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1;
28,3)
6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238;
0,467)
<0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9;
28,0)
6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253;
0,475)
<0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;
17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;
0,831)
0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3;
83,0)
64,9 (45,7;
96,0)
0,876 (0,679;
1,129)
0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt objektivní odpovědi; OS =
celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená dle původního
léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno
b Výsledky účinnosti od 99 pacientů, kteří přešli po odslepení z ramene s placebem na léčbu sunitinibem. Vstupní
výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla potvrzena odpověď
s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS, overall survival) u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené
sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem (HR: 0.876; 95% CI: 0,679, 1,129; p=0,306). V rámci
této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této skupiny,
kteří následně obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
v porovnání s interferonem-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno
750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných
6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých
následuje 2týdenní pauza (režim 4/2) nebo interferon-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony
jednotek (million units, MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po
sobě nenásledujících dnech.

22/33
Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u
23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon-α. Z důvodu
nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu-α. K přerušení
léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících interferon-
α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %)
užívajících interferon-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala statisticky
signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem -α; HR byl 0,(95% interval spolehlivosti: 0,320, 0,539, p-hodnota < 0,001). Ostatní cílové parametry zahrnovaly
ORR, celkové přežití (OS, overall survival) a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení bylo
ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní
odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %,
51 %) a v rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem-α. Medián celkového
přežití (OS) byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1, 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s
interferonem-α (95% CI: 77,7. 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673. 1,001; p=0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu). Celková doba přežití bez progrese (overall PFS) a celkové přežití
(OS), pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním
hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib  
⠀n = 375) 
INFⴀα  
⠀n = 375) 
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla pozorována
progrese nebo zemřel [n (%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
Přežití bez progrese (PFS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa <0,Souhrn celkového přežití (OS) 
U subjektu hodnocení není známo, zda zemřel
[n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
Celkové přežití (OS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,23/33
95% CI pro poměr rizika (0Ⰰ㘷㌰㬀 ㄀Ⰰ0013) 
瀀ⴀ桯摮潴愀愀 　Ⰰ〵㄰ 
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů; NA = není k dispozici;
OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny (MRCC)
Studie fáze 2 se sunitinibem byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové
léčbě interleukinem-2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg
sunitinibu perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby
tak, aby byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl
výskyt objektivní odpovědi (objective response rates, ORR) vycházející z kritérií hodnocení odpovědi u
solidních tumorů (response evaluation criteria in solid tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% interval spolehlivosti: 24,7; 49,6) a medián
TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0, 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto 6 pacientů
užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové
přežití (overall survival, OS).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8, 47,5). Medián
DR a OS nebyl zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
(pNET) Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a
bezpečnost podávání sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s
neresekovatelnými pNET. U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu,
byla odpověď na léčbu 17% (primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s
neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce
37,5mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali
sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat celkové
přežití, výskyt objektivní odpovědi na léčbu, výsledky hlášené pacientem a bezpečnost užívání daného
přípravku.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo. Celkem 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.
24/33

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, ve srovnání s
5,5 měsíci ve skupině, která užívala placebo [HR (poměr rizika pro definovanou kohortu k
průměrnému riziku populace): 0,418 (95% CI: 0,263, 0,662) p=0,0001)]; podobné výsledky progrese
onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST
kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. HR favorizující použití sunitinibu
byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně počtu
předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI:
0,156, 0,857), p=0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (včetně 28 pacientů s jednou
předcházející systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami)
a 61 pacientů v rameni s placebem (včetně 25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami), byl HR pro PFS 0,456 (95% CI:
0,264, 0,787), p=0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly
léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350, 0,733), p=0,000193.
Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise pro
sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejících, obojí mohlo ovlivnit
odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4: Účinnost u pNET – výsledky studie fáze Parametr účinnosti Sunitinib  
⠀n = 86) 
Placebo 
⠀n = 85) 
Poměr rizika  
(95%†CI) 
pⴀhodnota 
Přežití bez známek progrese (PFS)
podle hodnocení zkoušejících
[medián, měsíce (95% CI)] 
ᄀⰀ㐀 
(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez známek progrese (PFS)
[medián, měsíce (95% CI)] podle
hodnocení odpovědi tumoru
založeném na aplikaci RECIST kritérií
na hodnocení tumoru zkoušejícím
12,6
(7,4; 16,9)
5,4
(3,5; 6,0)
0,401
(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez známek progrese (PFS)
[medián, měsíce (95% CI)] podle
zaslepené nezávislé centrální revize
hodnocení tumoru
12,6
(11,1; 20,6)
5,8
(3,8; 7,2)
0,315
(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)] 
38Ⰰ㘀 
(25Ⰰ㘀㬀 㔶Ⰰ4) 
(代)Ⰰ㄀ 
(16Ⰰ㐀㬀 ㌶Ⰰ8) 
　Ⰰ㜳　 
(0Ⰰ㔰㐀㬀 ㄀Ⰰ057) 　Ⰰ卄㐰愀 
25/33
Výskyt objektivní odpovědi [%, (95%
CI)] 
㤀Ⰰ㌀ 
(3Ⰰ(ᄀ)㬀 ᆬⰀ4) 〠NA 0,0066b
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické neuroendokrinní tumory,
RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisher’s Exact test

Obrázek 1: PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET – Kaplan-Meierův graf


osa x = Čas (měsíce); osa y = Pravděpodobnost přežití bez známek progrese (%);
── Sunitinib (n=86) Medián 11,4 měsíců
------ Placebo (n=85) Medián 5,5 měsíců;
Poměr rizika = 0,42 95% CI (0,26 – 0,66) p = 0,0001
Počet subjektů s rizikem
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6, medián
nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95% interval
spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen) HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894),
p=0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro
pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie, byli v rameni s
placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené otevřené studii
ukázala HR 0,730 (95% interval spolehlivosti: 0,504, 1,057).
26/33

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí
činností (fyzická, funkční, kognitivní, emoční a společenská) byla u pacientů léčených sunitinibem
zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresektovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8).

Pediatrická populace

Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu 1. fáze s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako
primární diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotioxicita, a proto byla
studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím
(včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2 denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno u pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2 , aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky přípravku byly celkově podobné účinkům
pozorovaným u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině s
HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů (pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a mg/m2 denně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů s
GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %) po
selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze 1/2 bylo
u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
27/33
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V
publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat farmakokinetické a klíčové cílové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 až 17 let). Tato analýza byla
založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických
pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší
velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a
účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem
nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu ledviny nebo ledvinné
pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných buněk, mezoblastického
nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rabdomyosarkomu ledviny), (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sunitinibem u všech skupin pediatrické populace pro léčbu gastroenteropankreatických a
neuroendokrinních tumorů (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu),
(viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními
tumory. Farmakokinetické parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak
u populace pacientů se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou vývoje
plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním
podávání se sunitinib akumuluje 3- až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7- až 10krát. Koncentrace
sunitinibu v rovnovážném stavu a koncetrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou dosaženy v
průběhu 10-14 dní. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje
fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární
aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během testování režimů opakovaných
denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly pozorovány žádné signifikantní změny ve
farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení
maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
28/33
Během studií in vitro byla vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské
plazmatické proteiny 95%, resp. 90% bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční objem
sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené isoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11)
prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky
významnou měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito
enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethylsunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory se má vyhnout, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů
představující 16 % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami
identifikovanými v plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity
v odebraných vzorcích, v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a
stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Po
perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu přibližně 40–60 hodin a
jeho primárního aktivního desethylmetabolitu přibližně 80–110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka a
protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7] denně
v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako sekundární
cíl studie. Změny ve farmakokinetických parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a
nenaznačovaly žádné mezilékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n = + 4) a středně velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při
interpretacích farmakokinetických lékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 x ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.
29/33

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna
clearancí kreatininu (CLcr)v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé
dávce sunitinibu byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) v porovnání se
subjekty s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární
metabolit nebyly u subjektů v terminálním stadiu funkce ledvin hemodialýzou eliminovány, celkové
systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší o 47 % u sunitinibu a o
31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava
počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži.
Tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace

Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny
populační farmakokinetické analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a
solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační
analýzy kovariát s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková
plocha povrchu těla) a rovněž dalších kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního
metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou
pro clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší clearance). Podobně byla
významnou kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchu (čím menší
plocha povrchu těla, tím nižší clearance).
Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě této
analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí
1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivního metabolitu (až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST (AUC ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu 15 mg/m2 (na
základě maximální tolerované dávky identifikované ve studii 1. fáze s eskalací dávky, viz bod 5.1),
přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m(nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických
pacientů s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až mg/m2 zvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly
primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem
u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou
fibrózou u potkanů); hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně, a lymfoidní deplece
thymu, sleziny a lymfatických uzlin); exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou
30/33
nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie); kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin),
děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné
plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení
QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách,
krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na
děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie chrupavky)
jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů byla
reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater
potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální
aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla
pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci
metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního
aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za
použití žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u rasH2 transgenních myší byly při
nejvyšších testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových
žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním
dávkováním (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány
gastroduodenální karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku
při dávkách ≥ 25 mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 x AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou - RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0, 0,33, 1, nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v
28denních cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a
hyperplazie dřeně nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu > 1 roku (≥ 7,8 krát
AUC pacientů s doporučenou denní dávkou. Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce
≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při
dávce 3 mg/kg/den u samců respektive se objevila při ≥ 0,9, 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u rasHtransgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí
účinky na fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a
opicích byly pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě
atrezie folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a
ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech,
redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatické
expozici odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

31/33
Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů,
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích
samic při plazmatické expozici odpovídající 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se
jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem
resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhu u 4 ze 6 březích samic při
plazmatických expozicích odpovídajících 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba potkanů
sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo
zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná
osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici odpovídající
5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí
rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra
při plazmatické expozici odpovídající 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního rozvoje u březích samic
potkanů. Při dávce > 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace,
nicméně až do dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice > 2,3 x AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou - RDD) nebyla pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u
potomků byly pozorovány během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj
toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥ 0,9 x AUC pacientů s
doporučenou denní dávkou).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Mannitol (E 421)
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon (E 1201)
Magnesium-stearát (E 470b)

Sunitinib Xantis 12,5 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Červený oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

Sunitinib Xantis 25 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
32/33
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

Sunitinib Xantis 37,5 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Černý inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol (E 1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

Sunitinib Xantis 50 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující odpovídající počet průhledných blistrů z Al-OPA/Al/PVC nebo jednu lahvičku
z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s příbalovou informací.
33/33

Krabička s blistry z Al-OPA/Al/PVC obsahující 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek.

Krabička s perforovanými jednodávkovými blistry z Al-OPA/Al/PVC obsahující 7, 10, 14, 20, 28, 30,
50, 60, 90 a 100 tvrdých tobolek.

Krabička s lahvičkami z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem (PP) s
dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahující 30 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

XANTIS PHARMA LIMITED
Lemesou 5
EUROSURE TOWER
1st floor, Flat/Office 101
2112, Nicosia
Kypr


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sunitinib Xantis 12,5 mg tvrdé tobolky: 44/497/18-C
Sunitinib Xantis 25 mg tvrdé tobolky: 44/498/18-C
Sunitinib Xantis 37,5 mg tvrdé tobolky: 44/499/18-C
Sunitinib Xantis 50 mg tvrdé tobolky: 44/500/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 4.