Spravato Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrnáhodnota absolutní biologické dostupnosti 84mg esketaminu podaného jako nosní sprejje
přibližně48%.
Esketaminse nosní sliznicí po nosním podání rychle absorbuje a po 28mg dávce jej v plasmě lze
změřit do 7minut. Doba do dosažení maximálníplasmatickékoncentrace40minut po poslední aplikaci nosníhospreje při daném terapeutickém sezeníDávkami 28mg, 56mg a 84mg esketaminu nosního spreje bylo dosaženo na dávce závislého zvýšení
maximálníplasmatickékoncentracečase Farmakokinetickýprofil esketaminu je podobný po podání jednorázové dávky a opakovaných dávek,
přičemž pokud se esketamin podává dvakrát týdně, k akumulaci v plasmě nedochází.
Distribuce
Průměrnáhodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu je u intravenózně podaného esketaminu
709litrů.
Podíl celkové koncentrace esketaminuvázaného na proteinyje v průměru 43 až45%. Stupeň vazby
esketaminunaplasmaticképroteiny není závislý na funkci jater ani ledvin.
Esketamin není substrátem transportérůP-glykoprotein proteinurezistence na rakovinu prsu organickéhoaniontu tytotransportéry animnohočetný lékový a toxinový extruzní transportér 1 a MATE 2-K and toxin extrusion 1 a MATE2-K2-OCT2Esketamin se rozsáhle metabolizuje v játrech. Primární metabolická cestaesketaminu v lidských
jaterníchmikrosomech jeN-demethylace za tvorby noresketaminu. Hlavními enzymy cytochromu
P450 cytochromu P450, včetně CYP2C19 a CYP2C9, přispívají mnohem menší měrou. Noresketamin se
následně metabolizuje cestami závislými na cytochromu P450 na další metabolity, z nichž některé
podstupují glukuronidaci.
Eliminace
Průměrnáclearance esketaminupodaného intravenózně byla přibližně 89l/hodinu. Poté, co se po
nosní aplikaci dosáhne Cmax, je pokles koncentrací esketaminu v plasmě během prvních několika hodin
rychlý a poté postupnější. Průměrnáhodnota terminálního poločasu po podání ve formě nosníhospreje
se obecně pohybovala mezi 7a12hodinami.
Po intravenózním podání radioaktivně značeného esketaminubylo přibližně 78%podané
radioaktivity zjištěno v moči a 2% ve stolici. Po perorálním podání radioaktivně značeného
esketaminu bylo přibližně 86%podané radioaktivity zjištěno v moči a 2% ve stolici. Zjištěná
radioaktivita sestávala primárně z metabolitů esketaminu. Při intravenózní a perorální cestě podání
bylo do moči jako nezměněné léčivo vyloučeno <1% dávky.
Linearita/nelinearita
Expozice esketaminu se od 28 mg do 84mg zvyšuje s dávkou. Zvýšení hodnot Cmaxa AUC bylo mezi
28mg a 56mgnebo 84mg nižší,než by odpovídalo dávce, ovšem mezi dávkami 56 mg a 84mg bylo
téměř dávce odpovídající.
Interakce
Vlivjiných léčivých přípravků na esketamin
Inhibitory jaterních enzymů
Předléčbazdravých subjektů perorálním tiklopidinem, což je inhibitor aktivity jaterního CYP2B6,
Cmaxesketaminu podaného jako nosní sprej žádný vliv. AUC∞esketaminu se zvýšila o přibližně 29%.
Terminální poločas esketaminu nebyl premedikací tiklopidinem ovlivněn.
Předléčbaperorálním klarithromycinem, což je inhibitor aktivity jaterního CYP3A4, denně po dobu 3 dní před podáním esketaminu a vden podání esketaminuCmaxa AUC∞nazálně podaného esketaminu o přibližně 11%, respektive 4%. Terminální poločas
esketaminu nebyl předléčbouklarithromycinem ovlivněn.
Induktory jaterních enzymů
Předléčbaperorálním rifampicinem, což je silný induktor aktivity mnoha enzymů jaterního CYP, jako
je CYP3A4 a CYP2B6, hodnoty Cmaxa AUC∞esketaminu podaného vnosním spreji přibližně o 17%, respektive 28%.
Další přípravky vnosním spreji
Předléčbasubjektů salergickou rinitidou vanamnéze preexponovaných travním pylem
oxymetazolinem podaným vnosním spreji podáním esketaminuPředléčbazdravých subjektů nosním podáním mometason-furoátu přičemž poslední dávka mometason-furoátu byla podána 1 hodinu před nosním podáním esketaminuměla na farmakokinetiku esketaminu malývliv.
Vliv esketaminu na jiné léčivé přípravky
Nosní podávání 84mg esketaminu dvakrát týdně po dobu 2 týdnů snižovalo průměrnéhodnoty
plasmatického AUC∞perorálního midazolamu o přibližně 16%.
Nosní podávání 84mg esketaminu dvakrát týdně po dobu 2 týdnů neovlivňovalo průměrnéhodnoty
plasmatického AUC perorálního bupropionu Starší osobyFarmakokinetikaesketaminu podaného jako nosní sprejbyla porovnávána mezi staršími, ale jinak
zdravými subjekty a mladšími zdravými subjekty. Průměrné hodnoty hodnot Cmaxa AUC∞esketaminu
navozené 28mg dávkou byly o 21%, respektive o18% vyšší u starších subjektůhodnoty hodnot Cmaxa AUC∞esketaminu navozené 84mg dávkou byly o 67%, respektive o 38%
vyšší u starších subjektů subjektů podobnýPorucha funkce ledvin
Ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvinCmaxesketaminu po podání 28mg dávky esketaminu ve formě nosníhosprejev průměru o20%až
26%vyšší u subjektů s lehkoutěžkouporuchou funkce ledvin byla AUC∞o 13%až36% vyšší.
U pacientů na dialýze nejsou s esketaminem podávaným jakonosní sprejžádné klinické zkušenosti.
Porucha funkce jate
Hodnoty Cmaxa AUC∞esketaminu navozené28mg dávkou byly mezi subjektysporuchou funkce jater
Child-Pughovy třídyA v porovnání se zdravými subjekty u subjektů s poruchou funkce jater Child-Pughovy třídyB těžkáU pacientů s poruchou funkce jater Child-Pughovy třídyC jako nosní sprej žádné klinické zkušenostiRasa
Farmakokinetikaesketaminunosníhosprejebyla porovnávána mezi zdravými asijskými subjekty a
bělošskými subjekty. Průměrnéhodnoty Cmaxa AUC∞esketaminu navozených jednorázovou 56mg
dávkouesketaminubyly v porovnání s bělochy u čínských subjektůvyšší opřibližně14%, respektive
o 33%. V průměru byla v porovnání s bělošskými subjekty u korejských subjektůCmaxesketaminu o
10% nižší a AUC∞esketaminu o17% vyšší. Byla provedena populační farmakokinetická analýza,
která vedle zdravých japonských subjektůzahrnovala pacienty japonského původusdepresivní
poruchou rezistentní na léčbu. Na základě této analýzy byly pro podanou dávku plasmatické hodnoty
Cmaxa AUC24hesketaminu u japonských subjektů přibližně o 20% vyšší než u subjektůjiného než
asijského původu. Průměrnáhodnota terminálního poločasu esketaminu v plasmě se u asijských
subjektů pohybovala od 7,1 do8,9hodiny, přičemž u bělošských subjektů byla 6,8hodiny.
Pohlavíatělesná hmotnost
Na základě populační farmakokinetické analýzy nebyly ve farmakokineticeesketaminuv nosním
sprejiohledně pohlaví a celkové tělesné hmotnosti rozdíly.
Alergickárinitida
Farmakokinetika jednorázové 56mg dávkyesketaminu podané jako nosní sprejbyla v porovnání se
zdravými subjekty u subjektů s alergickourinitidou exponovaných travnímu pylu podobná.