Spravato Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika; jiná antidepresiva, ATC kód: N06AXMechanismus účinku
Esketamin jeS-enantiomerracemickéhoketaminu. Je to neselektivní, nekompetitivní antagonista
receptoruN-methyl-D-aspartátuantagonismu naNMDA receptoru navozuje esketamin přechodné zvýšení uvolňování glutamátu, což
vede ke zvýšení stimulace receptoru kyseliny α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové
funkcí v oblastech mozku účastnících se regulace nálady a emočního chování.K rychlé odpovědi
může přispívat obnova dopaminergníneurotransmise v oblastech mozku řídících odměnu a motivaci a
snížená stimulace oblastí mozku řídících anhedonii.
Farmakodynamické účinky
Potenciál ke zneužívání
Ve studii potenciálu ke zneužívání provedené u rekreačních uživatelů vícerých drogintravenózníketamin ohledně subjektivního hodnocení „příchylnosti ke droze“ a jiných měřítek subjektivních účinků léčiva.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravkuSpravatonosní sprejbyla hodnocena vpěti klinických studiích fáze u dospělých pacientů TRDnonrespondéry na nejméně 2terapie perorálními antidepresivyodpovídajícího dávkování a trvání.
Bylo zařazeno 1833dospělých pacientů, znichž 1601bylo exponováno přípravkuSpravato.
Účinnost a bezpečnost přípravkuSpravato nosní sprej byla hodnocena ve dvou klinických studiích
fáze 3 u dospělých pacientůskóre MADRS >28interviewna okamžik] o poškození,ublížení nebo o zranění sebe sama: alespoň s určitým úmyslem nebo
vědomím, že v důsledku toho můžete zemřít;nebo přemýšlelB10 zařazeno 456dospělých, znichž 227 dostávalo přípravekSpravato.
Depreserezistentní na léčbu–krátkodobé studie
Přípravek Spravatobyl hodnocen ve třech krátkodobýchzaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studiíchfáze 3 u pacientů s rezistentní depresí.
Studie TRANSFORM-1 Pacientive studiiTRD3001 a TRD3002 zahájili léčbu přípravkemSpravatovdávce 56mg plus nově
nasazenýmdenně podáváným perorálnímantidepresivem nebo nově nasazenýmdenně podáváným
perorálnímantidepresivem plus placebem vnosnímspreji1.den.Dávkování přípravkuSpravatopak
bylo udržováno na 56mg nebotitrováno na84mg nebo odpovídající placebo vnosnímspreji
podávané dvakrát týdně během 4týdenní dvojitě zaslepené indukční fáze. Dávky přípravkuSpravato
56nebo84mg byly ve studii TRD3001 fixní a ve studii TRD3002flexibilní. Ve studii TRDpacientipodáváným perorálnímantidepresivemnebonově nasazenýmdenně podáváným perorálním
antidepresivemplus placebem vnosnímsprejina 56nebo84mg nebo odpovídajícíplacebo v nosnímsprejipodávané dvakrát týdně během 4týdenní
indukční fáze. Ve studiích flexibilní dávky, TRD3002 a TRD3005, byla vzestupná titrace dávky
přípravkuSpravatozaložena na klinickém posouzení, přičemž dávka mohla být na základě
snášenlivosti titrována dolů. Nově nasazené otevřeně podávané perorální antidepresivum duloxetin, venlafaxin s prodlouženým uvolňováním; SSRI: escitalopram, sertralinstudiích nasazeno 1. den. Volbu nově nasazeného perorálního antidepresiva učinil zkoušející na
základě pacientovy předchozí léčby.Ve všech krátkodobých studiích byla primárním kritériem
hodnocení účinnosti změna celkového skóre MADRS od zahájení do 28. dne.
Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci u pacientů ve studiích TRD3002,
TRD3001 a TRD3005 jsou uvedeny vtabulceTabulka4:Výchozí demografickécharakteristiky ve studiíchTRD3002, TRD3001 a TRDStudieTRDMedián Mužské85 Ženské138 Rasa, n Bílá208 Černošská nebo
afroamerická
11 Předchozí perorálníantidepresiva bez odpovědiPočet specifickýchantidepresiv, n 2136 nebo více82 Nově nasazená perorální antidepresivnímedikace zahájená při randomizaci, n SNRI152 SSRI71 Účast ve studii ukončena jakéhokoli důvodun/celkový počet30/227 Ve studii flexibilní dávky TRD3002 bylo 28. den67% pacientů randomizovaných do skupiny léčené
přípravkem Spravatona dávce 84mg. Ve studii TRD3002, esketamin plus nově nasazené perorální
antidepresivum,vykázaly klinicky významnou a statistickousuperioritu v porovnání s nově
nasazeným perorálním antidepresivemSSRI: escitalopram, sertralinpozorovány již 24 hodin po dávce.
Ve studii TRD3001byl pozorován klinicky významný léčebný účinek spočívající ve změně celkového
skóre MADRS od zahájení do konce 4týdenní indukční fáze upřednostňující přípravek Spravatoplus
nově nasazené perorální antidepresivumv porovnání s nově nasazeným perorálním antidepresivem
placebo nosní sprejplus perorální antidepresivum vporovnání sperorálním antidepresivem plus placebo statisticky
významný.
Ve studii TRD3005bylo 28. den 64% pacientůrandomizovaných do skupiny léčené přípravkem
Spravatona dávce84mg, 25% na dávce56mg a 10% na dávce28mg.Ve studii TRD3005byl
pozorován klinicky významný, nikoli však statisticky významný,léčebný účinek spočívající ve změně
celkovéhoskóre MADRS od zahájení do konce 4týdenní indukční fáze upřednostňující přípravek
Spravatoplus nově nasazené perorální antidepresivumv porovnání s nově nasazeným perorálním
antidepresivemsertralinomezenou účinnost.
Tabulka5:Primární výsledky účinnosti spočívající ve změně celkového skóre MADRS ve
4týdenních klinických studiíchStudieč.Léčebná skupina§Počet pacientů
Střední
hodnota
výchozího
skóreLS střední
hodnota
změny
výchozích
hodnot do
konce 4.
týdne LS střední
hodnota
rozdíluCITRDPřípravek Spravato
56mg+perorální
AD
11537,4 Přípravek Spravato
84mg+perorální
AD
11437,8 Perorální AD+
placebo nosní sprej11337,5 84mgAD
11437,0 Perorální AD+
placebo nosní sprej10937,3 Přípravek Spravato
84mgAD
7235,5 Perorální
AD+placebo nosní
sprej
6534,8 nejmenších čtverců; CI=intervalspolehlivosti; AD=antidepresivum
*Analýza ANCOVAvyužívající přístupBOCFpacienta, který léčbu vysadí, se předpokládá, že se úroveň deprese vrátila na výchozí úroveňdeprese je stejná jako před zahájením léčby)
§Nazálně podávaný esketamin neboplacebo; perorální AD=nově nasazené antidepresivumduloxetin, venlafaxin s prodlouženým uvolňováním; SSRI: escitalopram, sertralin)
†Rozdílhodnoty získané metodou nejmenších čtvercůoproti výchozí hodnotě
‡Léčebná skupina, která byla statisticky významně lepší než perorální AD+placebo nosní sprej
#Medián nepředpojatého odhadu nejmenších čtverců mezi perorálnímantidepresivem+placebo nosní sprejspolehlivosti
Výskytodpovědi a remise
Odpověď byla v indukční fázi definovánajako ≥50% snížení výchozího celkového skóre MADRS.
Na základě snížení výchozího celkového skóre MADRS byl ve 4týdenní dvojitě zaslepené indukční
fázi podíl pacientů ve studiíchTRD3001, TRD3002 a TRD3005, kteří vykázali odpověď na léčbu
přípravkemSpravatoplus perorální antidepresivum, vyšší než uperorálníhoantidepresivaplus
placebo nosní sprejRemise byla definována jako celkové skóreMADRS ≤12. Ve všech třech studiích byl na konci
4týdenní dvojitě zaslepené indukční fáze v remisi větší podíl pacientů léčených přípravkemSpravato
plus perorální antidepresivumnež u perorálníhoantidepresivaplus placebo nosní sprejTabulka6:Výskytodpovědi a remise ve 4týdenních klinických studiíchzaloženýchna údajích
BOCF*
Studie č.
Léčebná
skupina§
Počet pacientůVýskytodpovědi†kOě2xj,U8ě,‡
24hodin1.týden2.týden3.týden4.týden4.týden
TRDPřípravek
Spravato
56mg+perorá
lní AD
Přípravek
Spravato
84mg+
perorální AD
Perorální AD+
placebo nosní
sprej
TRDPřípravek
Spravato
56mg nebo
84mg +
perorální AD
Perorální AD+
placebo nosní
sprej
TRDPřípravek
Spravato
28mg, 56mg
nebo84mg+
perorální AD
NA4Perorální AD+
placebo nosní
sprej
NA3AD=antidepresivum; NA=není k dispozici
*BOCFže se úroveň deprese vrátila na výchozí úroveň §Nazálně podávanéSpravato nebo placebo; perorální AD=nově nasazené antidepresivumvenlafaxin s prodlouženým uvolňováním; SSRI: escitalopram, sertralin)
†Odpověď byla definována jako ≥50% snížení výchozího celkového skóre MADRS
‡Remise byla definována jako celkové skóre MADRS ≤#První dávka byla přípravek Spravato56mg+perorální antidepresivum
Deprese rezistentní na léčbu–dlouhodobé studie
Studie prevence relapsu
Udržení antidepresivníhoúčinkubylo prokázáno ve studii prevence relapsu. StudieSUSTAIN-kontrolovaná, multicentrická studiespararelními skupinamiprevence relapsu. Primárním měřítkem
kvyhodnocení prevence relapsudeprese bylo měřeno jako doba do relapsu. Celkem bylo zařazeno
705pacientů; 437bylo zařazeno přímo; 150bylo převedeno ze studie TRD3001 a 118bylo převedeno
ze studie TRD3002. Pacienti zařazení přímo dostávali přípravek Spravatotýdněfáze bylo52%pacientův remisiléčbu přípravkemSpravatoplus perorální antidepresivumve12týdenní optimalizační fázi.Po indukční
fázi dostávalipacientipřípravek Spravatojednou týdně po 4týdny a od 8. týdne byl použit algoritmus
bylo ≤12pak byla frekvence na další 4týdny zvýšena na podávání jednou týdně; s cílem udržet pacienta na
nejnižší frekvenci podávání k uchování odpovědi/remise. Na konci 16týdenního léčebného období byli
pacienti ve stabilní remisipokračující v léčbě přípravkemSpravatonebo do skupiny, kde byl přípravek Spravatovysazen a došlo
k přechodu na placebonosní sprej. Stabilníremise byla definována jako celkové skóre MADRS≤12 v
nejméně 3 ze 4posledních týdnůoptimalizační fáze a stabilní odpověď byla definována jako ≥50%
snížení výchozího celkovéhoskóre MADRSv posledních 2týdnech optimalizační fáze, nikoli však
stabilní remise.
Stabilníremise
Pacienti ve stabilní remisi, kteří pokračovali v léčbě přípravkemSpravatoplus perorální
antidepresivum,měli statisticky významně delší čas do relapsudepresivních příznaků než pacientina
nově nasazenémperorálnímantidepresivuSSRI: escitalopram, sertralinskóre MADRS≥22 po dobu 2po sobě jdoucích týdnů nebo hospitalizace kvůli zhoršení depresenebo
jakákoli jiná klinicky relevanní příhoda poukazující na relaps. Medián doby do relapsuve skupině s
nově nasazenýmperorálnímantidepresivemuvolňováním; SSRI: escitalopram, sertralinpřípravek Spravatoplus perorální antidepresivumnebyl medián stanovitelný, jelikož tato skupina
nikdy nedosáhla 50% výskytuodpovědi.
Obrázek1:Doba do relapsuu pacientů ve stabilní remisi ve studiiTRD3003 soubor)
U pacientů ve stabilní remisi bylvýskytrelapsuzaloženýna Kaplan-Meierových odhadech během a 24týdenního, dvojitě zaslepeného obobí 13%, respektive 32%u přípravkuSpravatoa 37%,
respektive 46%u placeba nosní sprej.
Stabilní odpověď
Výsledky účinnosti byly rovněž konzistentní u pacientů se stabilní odpovědí, kteří pokračovali v léčbě
přípravkemSpravatoplus perorální antidepresivum; pacienti měli statisticky významně delší dobu do
relapsu depresivních příznaků než měli pacienti nanově nasazenémperorální antidepresivuduloxetin, venlafaxin s prodlouženým uvolňováním; SSRI: escitalopram, sertralinsprejplacebo nosní sprejbyl kratší perorální antidepresivumObrázek2:Doba do relapsu u pacientů sestabilní odpovědíve studii TRD3003 analyzovaný soubor)
U pacientů sestabilní odpovědíbyl během 12 a 24týdenního dvojitě zaslepeného pozorovacího období
výskytrelapsuzaloženýna Kaplan-Meierových odhadech21%, respektive 21%pro přípravek
Spravatoa 47%, respektive 56%proplacebo nosní sprej.
Zařazování do studie TRD3003 probíhalo vobdobí přibližně 2let. Udržovací fáze měla proměnlivé
trvání a pokračovala,dokud u pacienta nedošlo krelapsudepresivních příznaků,nebo pokud léčbu
nevysadil zjakéhokoli důvodu,nebo dokud studie neskončila, protože došlo kvýskytu požadovaného
počtu relapsů.Počty expozic byly ovlivněny zastavením studie na základěpředběžné analýzy při
výskytu předem stanoveného počtu relapsů. Po počátečních 16týdnech léčby přípravkemSpravato
plus perorální antidepresivumbyl u pacientů léčených přípravkem Spravatoodpověď21,2měsíce6měsíců a 7,9%pacientůdostávalo přípravek Spravatodéle než 1 rok.
Dávkovací frekvence
Dávkovací frekvence používaná po většinu času během udržovací fáze je uvedena v tabulce7. Z
pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkemSpravato60% dostávalo 84mg a 40%
dostávalo 56mg dávku.
Tabulka7:Dávkovací frekvence používaná po většinu času; udržovací fázePřípravek
Spravato+
perorální AD
+ placebo
nosní sprej
Spravato+
perorální AD
+ placebo
nosní sprej
frekvence
Každý týden21 Každý druhý týden62 Každý týden nebo každý
druhý týden7 Depreserezistentní na léčbu –krátkodobá studie upacientůjaponského původu
Účinnost přípravku Spravato byla rovněžhodnocena vkrátkodobé zaslepené, aktivně kontrolované studii sTRD. Pacienti dostávali 4týdenní indukční léčbu přípravkem Spravatofixní dávkou 28mg, 56mg,
84mg nebo nosní sprej s placebem navíc kpokračující stávající léčběperorálním AD. Primárním
cílovým parametremúčinnosti byla změna celkového skóre MADRS od výchozí hodnoty do 28. dne.
Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u pacientůve skupině s
přípravkem Spravato plus AD a ve skupině s nosním sprejem s placebem plus AD podobné.
Ve studii TRD2005 nebyl pozorovaný statisticky významný rozdílve změně celkového skóre
MADRS oproti výchozím hodnotám na konci 4týdenní indukční fáze prožádnouz dávekpřípravku
Spravato plus perorální AD ve srovnání sperorálním AD plus nosní sprej s placebem Tabulka8:Primární výsledky účinnosti vyjádřené jako změna celkového skóre MADRS ve
4týdenní studii TRD2005 u pacientů japonskéhopůvoduLéčebná skupinaPočet pacientů
Střední
hodnota
výchozího skóre
LS střední
hodnota změny
od výchozích
hodnot do
konce 4. týdne
LS střední
hodnota
rozdílu CISpravato 28mg+perorální AD4138,4 placebem8037,7 nejmenších čtverců; CI=interval spolehlivosti; AD=antidepresivum.
†Rozdíl získané metodou nejmenších čtverců oproti výchozíhodnotě.
#Interval spolehlivosti je založen na Dunnettově úpravě.
Depreserezistentní na léčbu–krátkodobá studie u pacientůčínského původu
Účinnost přípravku Spravato byla takéhodnocena vkrátkodobé zaslepené, aktivním komparátoremkontrolované studii Pacienti dostávali 4týdenní indukční léčbu flexibilní dávkou přípravku Spravatonebo nosní sprej s placebem navíc knově započaté léčběperorálním AD. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla změna celkového skóre MADRS od výchozí hodnoty do 28. dne. Výchozí
demografické charakteristiky a charakteristiky nemoci byly u pacientů ve skupině s přípravkem
Spravato plus AD a ve skupině s nosním sprejem s placebem plus AD podobné.
Ve studii TRD3006 nebyl pozorovaný statisticky významný rozdíl ve změně celkového skóre
MADRS oproti výchozím hodnotám na konci 4týdenní indukční fáze pro přípravekSpravato plus
perorální AD ve srovnání sperorálním AD plus nosní sprej s placebem Tabulka9:Primární výsledky účinnosti vyjádřené jako změna celkového skóre MADRS ve
4týdenní studii TRD3006 Léčebná skupinaPočet pacientů#
Střední
hodnota
výchozího
skóre LS střední
hodnota
změny od
výchozích
hodnot do
konce 4.
týdneLS střední
hodnota
rozdílu CIVšichni pacienti
Spravato 84mgplacebem12635,9 Spravato 84mgplacebem11235,9 nejmenších čtverců; CI=interval spolehlivosti;
AD=antidepresivum.
# Dva pacienti nedostali perorální AD a nebyli zahrnutido analýzy účinnosti.
†Rozdíl hodnoty získané metodou nejmenších čtverců oproti výchozíhodnotě.
Akutní krátkodobá léčba psychiatrického akutního stavuudepresivní poruchy
Přípravek Spravato byl hodnocen ve dvou identických krátkodobých dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 Aspire I Aspire II skóre MADRS >28[i na okamžik] o poškození,ublížení nebo o zranění sebe sama: alespoň s určitým úmyslem nebo
vědomím, že v důsledku toho můžete zemřít;nebo přemýšlelB10 studiích byli pacienti léčeni přípravkem Spravato vdávce 84mg neboplacebem vnosním spreji
dvakrát týdně podobu 4 týdnů. Všichni pacienti dostávali léčbu vrámci komplexní standardní péče
antidepresivyrozhodnutí zkoušejícího.Podle názoru lékaře byla akutní psychiatrická hospitalizace klinicky
odůvodněna aktuálnímrizikem sebevraždy subjektu.Po první dávce bylou pacientů neschopných
snášet dávku 84mg povolenojednorázovésníženídávky přípravkuSpravato na 56mg.
Výchozí demografickécharakteristiky acharakteristikanemoci u pacientů ve studiích SUI3001 a
SUI3002 byly mezi skupinami léčenými přípravkem Spravato plus standardní péčenosnímsprejem s placebemplus standardní péčenejméně jeden pokus o sebevraždu. Před zařazením do studie bylo 92% pacientů léčeno
antidepresivy. Během studie dostávalo vrámci standardní péče 40% pacientů antidepresiva
vmonoterapii, 54% pacientů dostávalo režim antidepresivum plus augmentace a 6% dostávalo jak
antidepresiva vmonoterapii, tak režim antidepresivum plus augmentace.
Primárním měřítkem účinnosti bylo omezení příznaků depresivní poruchy, měřeno změnou od
výchozích hodnot celkového skóre MADRS 24 hodin po první dávceVe studiích SUI3001 a SUI3002 vykázal přípravek Spravato plus standardní péče superioritu vprimárnímměřítku účinnosti vporovnání splacebem v nosním spreji plus standardní
péčeTabulka10:Výsledky primární účinnosti ohledně změny od výchozích hodnot celkového skóre
MADRS 24 hodin po první dávceStudieč.Léčebná skupina‡
Počet
pacientů
Průměrná
hodnota
výchozího
skóre
LS průměrné
hodnoty
změnyod
výchozích
hodnot hodin po první
dávceLS
průměrné
hodnoty
rozdílu
Studie0,92P=0,Placebo nosní sprej+ SOC11241,0 Studie1,12P=0,Placebo nosní sprej+ SOC11339,9 Sloučené
studie 1 a Spravato84mg + SOC22640,3 1,Placebo nosní sprej+ SOC 22540,4 SD=standardní odchylka; SE=standardní chyba; LS průměrnéhodoty=průměrnéhodnoty získanémetodou
nejmenšíchčtverců; CI= intervalspolehlivosti; SOC=standardní péče
*Analýza ANCOVA využívající přístup BOCFMADRSa ve studiiSUI3002, nebylo celkové skóre MADRS 2. den subjektů se předpokládá, že se úroveň deprese vrátila na výchozí hodnotyna začátku léčby‡Nasálně podávaný esketamin neboplacebo
§Rozdílmetody nejmenších čtvercůoproti výchozí hodnotě
¶Léčebné skupiny, které byly statisticky významně superiorní vůčiplacebuv nosnímspreji+ SOC
Rozdíly vléčbě skóre MADRS2. denplacebo + standardní péče předchozí pokus o sebevraždupředchozí pokus o sebevraždu Časový průběh terapeutické odpovědi
Jak ve studiiSUI3001, tak ve studii SUI3002byl rozdíl vléčbě vporovnání splacebem pozorován již
po 4 hodinách. Mezi 4.hodinou a 25. dnem, což byl konec léčebné fáze, se jak skupina léčená
přípravkemSpravato, tak skupina léčená placebem nadále zlepšovaly; rozdíl mezi skupinami obecně
zůstával, ale nezdá se, že by se časem do 25. dne zvyšoval. Obrázek 3 ukazuje časový průběh měřítka
primární účinnosti spočívajícího ve změně celkového skóre MADRS za využití sloučených studií
SUI3001 a SUIObrázek3:Změna od výchozích hodnot celkového skóre MADRS získanápomocí metody
nejmenších čtverců vprůběhu času ve studiíchSUI3001 a SUI3002* údaje, soubor bezpečnostní analýzy*Poznámka: vtěchto studiích byla u pacientů neschopných snášetdávku84mg umožněno po první dávce
jednorázovésníženídávky přípravkuSpravato na 56mg. Ke snížení dávkování přípravku Spravato z84mg
na 56mg dvakrát týdně došlo u přibližně 16% pacientů.
Výskytremise
Ve studiích fáze3 bylo procento pacientů, kteří dosáhli remiseskupině léčené přípravkemSpravato + standardní péče než ve skupině léčenéplacebem+ standardní
péčeTabulka11:Pacienti, kteří dosáhli remise depresivní poruchy; dvojitě zaslepená léčebná fáze;
úplný soubor kanalýze účinnosti
SUI3001SUI3002Sloučené studie SOC
Spravato +
SOC
Placebo +
SOC
Spravato +
SOC
Placebo +
SOC
Spravato +
SOC
1. den, 4 hodiny po první
dávce
Pacienti vremisi
depresivní poruchy9 2. den, 24 hodiny po
první dávce
Pacienti vremisi
depresivní poruchy10 25. denPacienti vremisi
depresivní poruchy
38 25. dendávce)
Pacienti vremisi
depresivní poruchy
42 114 SOC = standardní péče
Poznámka: remiseje založena na celkovém skóre MADRS ≤12. Subjekty, které toto kritérium nesplňovaly nebo
před určeným časovýmbodem léčbupřerušilyz jakéhokoliv důvodu,se za subjekty vremisi nepovažují.
Účinky na sebevražednost
Pacienti vobou léčebných skupinách po 24 hodinách celkově dosahovali zlepšení závažnosti
sebevražednosti podle měření pomocí stupnice Clinical Global Impression –Severity of Suicidality -
revised Dlouhodobá účinnost přípravku Spravato při prevenci sebevraždy nebyla stanovena.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studiípřípravku
Spravatopři léčbědepresivníporuchy u jedné nebo více podskupin pediatrické populacepoužití u dětí viz bod4.2