Spiriva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná inhalační léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
anticholinergika.

ATC kód: R03BB
Mechanismus účinku
Tiotropium-bromid je dlouhodobě působící specifický antagonista muskarinového receptoru, v klinické
medicíně často označovaný jako anticholinergikum. Vazbou na muskarinové receptory hladké svaloviny
průdušek snižuje tiotropium-bromid cholinergní (bronchokonstrikční) účinky acetylcholinu, který se
uvolňuje z nervových zakončení parasympatiku. Má podobnou afinitu k jednotlivým subtypům
muskarinových receptorů M1 až M5. V dýchacích cestách tiotropium-bromid kompetitivně a
reverzibilně antagonizuje M3 receptory, což vede k jejich uvolnění. Účinek byl závislý na dávce a trval
déle než 24 hodin. Dlouhodobé trvání účinku je pravděpodobně dáno velmi pomalou disociací
z receptoru M3 s významně delším poločasem disociace než u ipratropia. Tiotropium-bromid je jako
dusíkaté kvartérní anticholinergikum při inhalačním podání topicky (broncho-) selektivní a vykazuje
široké terapeutické rozmezí předtím, než dojde k výskytu systémových anticholinergních účinků.

Farmakodynamické účinky
Bronchodilatace je účinkem primárně lokálním (na dýchací cesty), nikoliv systémovým. Disociace
z receptorů M2 je rychlejší než z receptorů M3, z čehož byla ve funkčních in vitro studiích vyvozena (za
kinetické kontroly) receptorová selektivita k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátem
vysoké účinnosti a pomalé receptorové disociace je významná a dlouhodobá bronchodilatace pacientů
s CHOPN.

Srdeční elektrofyziologie
Elektrofyziologie: ve studii zaměřené na QT interval, která zahrnovala 53 zdravých dobrovolníků,
nevedlo podávání přípravku Spiriva v dávce 18 μg a 54 μg (tj. trojnásobek terapeutické dávky) po dobu
12 dní k významnému prodloužení intervalu QT na EKG.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinický vývojový program zahrnoval čtyři jednoleté a dvě šestiměsíční randomizované dvojitě slepé
studie prováděné u 2 663 pacientů (1 308 užívalo tiotropium-bromid). Jednoroční program se skládal ze
dvou studií kontrolovaných placebem a dvou studií s aktivní kontrolou (ipratropium). Obě šestiměsíční
studie byly kontrolovány salmeterolem a placebem. V těchto studiích byly hodnoceny plicní funkce a
ukazatele zdravotního stavu jako dyspnoe, exacerbace a kvalita života v souvislosti se zdravotním
stavem.

Plicní funkce
Podávání tiotropium-bromidu v jedné denní dávce během 30 minut po aplikaci první dávky zajistilo
významné zlepšení plicních funkcí (usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu - FEV1 a usilovná vitální
kapacita – FVC) trvající 24 hodin. Farmakodynamického rovnovážného stavu bylo dosaženo během
jednoho týdne s převažující bronchodilatací pozorovanou třetí den. Tiotropium-bromid významně
zlepšil ranní a večerní hodnoty PEFR (vrcholová výdechová rychlost) hodnocené v denních záznamech
pacientů. Bronchodilatační účinek tiotropium-bromidu přetrval po dobu jednoho roku podávání bez
známek vzniku tolerance.

Randomizovaná klinická studie kontrolovaná placebem, provedená u 105 pacientů s CHOPN,
prokázala, že bronchodilatace přetrvává v průběhu 24hodinového dávkovacího intervalu v porovnání
s placebem bez ohledu na to, zda byl lék podáván ráno nebo večer.

Klinické studie (trvající až 12 měsíců)

Dyspnoe, tolerance zátěže
Tiotropium-bromid vedl k významnému zlepšení dušnosti pacientů (hodnoceno indexem
TDI - Transition Dyspnoea Index). Toto zlepšení přetrvávalo po celou dobu léčby.

Vliv zlepšení dušnosti na toleranci zátěže byl zkoumán ve dvou randomizovaných, dvojitě slepých
studiích, kontrolovaných placebem, u 433 pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. V těchto
studiích 6týdenní léčba přípravkem Spiriva významně prodloužila ve srovnání s placebem dobu výdrže

zátěže při bicyklové ergometrii se 75% maximálním funkčním zatížením až do jeho ukončení z důvodu
objevení příznaků o 19,7% (Studie A) a o 28,3 % (Studie B).

Kvalita života ve vztahu ke zdraví
V 9 měsíců trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 492 pacientů
zlepšil přípravek Spiriva kvalitu života ve vztahu ke zdraví, což bylo hodnoceno celkovým skóre SGRQ
(= St. George’s Respiratory Questionnaire). Podíl pacientů léčených přípravkem Spiriva, který dosáhl
významného zlepšení v celkovém skóre SGRQ (t.j. > 4 jednotky), byl o 10,9 % vyšší v porovnání
s placebem (59,1% ve skupině léčené přípravkem Spiriva oproti 48,2 % ve skupině léčené placebem,
p = 0,029). Průměrný rozdíl mezi skupinami činil 4,19 jednotky (p = 0,001; interval spolehlivosti:
1,69 - 6,68). Zlepšení v oddílech dotazníku SGRQ bylo 8,19 jednotky pro „příznaky“, 3,91 jednotky pro
“aktivitu” a 3,61 jednotky pro “dopad na denní život”. Zlepšení ve všech těchto oddílech bylo statisticky
významné.

Exacerbace CHOPN
V randomizované, dvojitě zaslepené studii, kontrolované placebem, u 1 829 pacientů se středně těžkou
až velmi těžkou CHOPN, tiotropium-bromid statisticky významně snížil podíl pacientů s exacerbacemi
CHOPN (z 32,2 % na 27,8 %) a statisticky významně snížil počet exacerbací o 19 % (z 1,05 na
0,85 příhod na paciento-rok). Navíc ve skupině s tiotropium-bromidem bylo hospitalizováno pro
exacerbaci CHOPN 7,0 % pacientů a ve skupině s placebem 9,5 % pacientů (p=0,056). Počet
hospitalizací pro CHOPN byl snížen o 30 % (z 0,25 na 0,18 příhod na paciento-rok).

Randomizovaná dvojitě zaslepená double-dummy studie trvající jeden rok s paralelním uspořádáním
skupin srovnávala účinek léčby přípravkem Spiriva v dávce 18 mikrogramů jednou denně s léčbou
salmeterolem HFA pMDI v dávce 50 mikrogramů dvakrát denně pokud jde o výskyt středně závažných
a závažných exacerbací, a to u 7 376 pacientů s CHOPN a anamnézou exacerbací v předchozím roce.

Tabulka 1: Souhrn konečných ukazatelů exacerbace

Konečný ukazatel Spiriva
18 mikrogramů
(HandiHaler)
n = 3 Salmeterol
50 mikrogramů
(HFA pMDI)
n = 3 Poměr
(95% CI)
Hodnota
p
Čas (dny) do první exacerbace† 187 145 0,(0,77 – 0,90)
<0,Čas do první závažné exacerbace
(s hospitalizací)§ - -
0,(0,61 – 0,85)
<0,Pacienti s ≥ 1 exacerbací, n (%)* 1 277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,(0,85 – 0,95)
<0,Pacienti s ≥ 1 závažnou
exacerbací (s hospitalizací), n
(%)*
262 (7,1) 336 (9,2) 0,(0,66 – 0,89)
<0,
† Čas (ve dnech) se vztahuje na 1. kvartil pacientů. Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za
použití Coxova regresního modelu proporčních rizik (proportional hazards) s centrem a léčbou jako
nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr rizika (hazard ratio).
§ Analýza času do nežádoucí příhody byla provedena za použití Coxova regresního modelu proporčních rizik
(proportional hazards) s centrem a léčbou jako nezávislou proměnnou (složeně); poměr se vztahuje na poměr
rizika (hazard ratio). Čas (ve dnech) pro 1. kvartil pacientů není možné vypočítat, protože podíl pacientů se
závažnou exacerbací je příliš nízký.
* Počet pacientů s nežádoucí příhodou byl analyzován za použití Cochran-Mantel-Haenszelova testu se
stratifikací podle skladebného centra; poměr se vztahuje na relativní riziko (risk ratio).

Ve srovnání se salmeterolem přípravek Spiriva prodloužil čas do první exacerbace (187 dní oproti
145 dnům) se snížením rizika o 17 % (poměr rizik 0,83; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,77 až 0,90;

p<0,001). Přípravek Spiriva také prodloužil čas do první závažné exacerbace (s hospitalizací) (poměr
rizik 0,72; 95% CI, 0,61 až 0,85; p<0,001).

Dlouhotrvající klinické studie (delší než 1roční, až 4roční)

Ve čtyři roky trvající randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii
provedené u 5993 pacientů (3006 pacientů užívalo placebo a 2987 pacientů užívalo přípravek Spiriva)
udržel přípravek Spiriva, ve srovnání s placebem, zlepšené FEV1 po celou dobu 4 let. Větší podíl
pacientů dokončil  45 měsíců léčby ve skupině s přípravkem Spiriva ve srovnání se skupinou
s placebem (63,8 % vs. 55,4 %, p0,001). Roční míra poklesu FEV1 ve srovnání s placebem byla u
přípravku Spiriva a placeba podobná. Během léčby kleslo riziko úmrtí o 16 %. Incidence úmrtí byla
4,79 na 100 paciento-roků ve skupině placeba oproti 4,10 na 100 paciento-roků ve skupině tiotropia
(poměr rizika (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73; 0,97). Léčba tiotropiem vedla ke snížení
rizika respiračního selhání (jak bylo zjištěno při hlášení nežádoucích příhod) o 19 % (2,09 oproti
1,68 případů na 100 paciento-roků, relativní riziko (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65; 0,999).

Aktivní látkou kontrolovaná studie s tiotropiem

Za účelem srovnání účinnosti a bezpečnosti přípravku Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat (pacientů užívalo přípravek Spiriva HandiHaler; 5711 pacientů užívalo přípravek Spiriva Respimat) byla
provedena dlouhodobá rozsáhlá randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní látkou kontrolovaná studie
s délkou trvání až 3 roky. Primárními cíli byly čas do první exacerbace CHOPN, čas do úmrtí ze všech
příčin, a v podstudii (u 906 pacientů) byl hodnocen parametr through FEV1 (hodnota před podáním
dávky).

Čas do první exacerbace CHOPN byl v průběhu studie u přípravku Spiriva HandiHaler a Spiriva
Respimat numericky srovnatelný (poměr rizik (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 s 95%
intervalem spolehlivosti 0,97 až 1,08). Medián počtu dní do první exacerbace CHOPN byl 719 dní pro
Spiriva HandiHaler a 756 dní u přípravku Spiriva Respimat.

Bronchodilatační účinek přípravku Spiriva HandiHaler se udržel po dobu 120 týdnů a byl srovnatelný
s účinkem pozorovaným u přípravku Spiriva Respimat. Průměrný rozdíl v parametru through FEVmezi přípravkem Spiriva HandiHaler a přípravkem Spiriva Respimat byl 0,010 litru (95% interval
spolehlivosti -0,018 až 0,038 litru).

V postmarketingové studii TioSpir srovnávající přípravky Spiriva Respimat a Spiriva HandiHaler byla
mortalita ze všech příčin včetně následného sledování vitálního stavu u přípravku Spiriva HandiHaler a
Spiriva Respimat srovnatelná (poměr rizik (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,04, 95% interval
spolehlivosti 0,91 – 1,19).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Spiriva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN a cystická fibróza
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).