Spectrila Pro děti, pediatrická populace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Spectrila 10 000 U prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička prášku obsahuje asparaginasum* 10 000 jednotek.
Po rekonstituci obsahuje jeden mililitr roztoku asparaginasum 2 500 jednotek.

Jedna jednotka amoniaku při pH 7,3 a teplotě 37 °C.

*Produkované v buňkách Escherichia coli technologií rekombinantní DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Spectrila je indikován jako komponenta cytostatické kombinované terapie k léčbě akutní
lymfoblastické leukemie do 18 let a u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Spectrila mají předepisovat a podávat lékaři a zdravotnický personál se zkušenostmi
s používáním cytostatik. Je možné ho podávat pouze v nemocničním zařízení, ve kterém je dostupné
vhodné vybavení pro resuscitaci.

Dávkování

Přípravek Spectrila se obvykle používá jako součást kombinovaných chemoterapeutických protokolů
s dalšími cytostatiky
Dospělí a děti starší než 1 rok
Doporučená intravenózní dávka asparaginázy je 5 000 jednotek na metr čtvereční povrchu
Základem sledování léčby může být nejnižší aktivita asparaginázy v séru, stanovená tři dny po podání
přípravku Spectrila. Pokud hodnoty aktivity asparaginázy nedosáhnou cílových hladin, může se zvážit
přechod na jiný přípravek obsahující asparaginázu
Děti ve věku 0–12 měsíců
Na základně omezených údajů je doporučená dávka u novorozenců a kojenců následující:
- věk méně než 6 měsíců: 6 700 U/m² BSA,
- věk 6–12 měsíců: 7 500 U/m² BSA.

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Spectrila u dospělých jsou omezené.

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Spectrila v postindukčních fázích léčby jsou velmi
omezené.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky.
Přípravek Spectrila se však nemá používat u pacientů se závažnou poruchou funkce jater
Starší pacienti
Pro léčbu pacientů starších než 65 let jsou dostupné omezené údaje.

Způsob podání

Přípravek Spectrila je určen pouze pro podání intravenózní infuzí.

Denní množství přípravku Spectrila potřebné pro pacienta je možné naředit v konečném objemu
50 – 250 ml roztoku chloridu sodného pro infuzi o koncentraci 9 mg/ml asparaginázy je možné podávat infuzí trvající 0,5 až 2 hodiny.

Asparagináza se nesmí podávat formou bolusu.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jakýkoli přípravek s nativní původem z E. coli nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pankreatitida.
• Závažná porucha funkce jater ULN]; aminotransferázy> 10násobek ULN• Preexistující známá koagulopatie • Pankreatitida, závažné krvácení nebo závažná trombóza s předchozí terapií asparaginázou
v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Obecné informace a sledování

U pacientů všech věkových skupin mohou v průběhu léčby asparaginázou vzniknout následující život
ohrožující situace:
• akutní pankreatitida,
• hepatotoxicita,
• anafylaxe,
• poruchy koagulace zahrnující symptomatickou trombózu spojenou s použitím centrálního
žilního katetru,
• hyperglykemické stavy.

Před zahájením terapie se mají stanovit hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz a koagulační
parametry [AT III] a fibrinogenPo podání jakéhokoli přípravku obsahujícího asparaginázu se doporučuje pečlivé sledování hladin
bilirubinu, jaterních aminotransferáz a glukózy v krvi/moči, koagulačních parametrů AT III, fibrinogenu a D-dimeru
Akutní pankreatitida

Léčba asparaginázou se má ukončit, pokud se u pacientů začne rozvíjet akutní pankreatitida. Akutní
pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická
nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky. Klinické
příznaky zahrnují bolest břicha, nauzeu, zvracení a anorexii. Sérové hladiny amylázy a lipázy jsou
obvykle zvýšené, přestože u některých pacientů mohou být normální následkem narušené syntézy
proteinů. U pacientů se závažnou hypertriacylglycerolemií existuje zvýšené riziko rozvoje akutní
pankreatitidy.
Tito pacienti nemají být nadále léčeni žádným přípravkem obsahujícím asparaginázu body 4.3 a 4.8
Hepatotoxicita

Ve vzácných případech byly popsány závažné poruchy funkce jater, zahrnující cholestázu, ikterus,
nekrózu jater a selhání jater s fatálními následky sledovat před léčbou asparaginázou a v jejím průběhu.
Léčba asparaginázou má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná porucha funkce jater
aminotransferázy> 10násobek ULNkoagulace
Alergie a anafylaxe

Z důvodu rizika závažných anafylaktických reakcí se asparagináza nemá podávat jako bolusová
intravenózní injekce.
Je možné použít předcházející intrakutánní test nebo test s malou intravenózní dávkou. Ani jedna
z procedur však neumožňuje přesně předpovědět, u kterých pacientů se objeví alergická reakce.
Jestliže se objeví alergické příznaky, je nutné podávání asparaginázy okamžitě ukončit a podat
odpovídající léčbu, která může zahrnovat antihistaminika a kortikosteroidy.

Poruchy koagulace

Z důvodu inhibice syntézy proteinů antitrombinu IIImanifestovat jako trombóza, diseminovaná intravaskulární koagulace coagulation, DICtaké popsány případy symptomatické trombózy spojené s použitím centrálního žilního katetru.
Přibližně polovina trombotických příhod je lokalizována v mozkových cévách. Může se objevit
trombóza žilního splavu. Ischemické cévní mozkové příhody se objevují vzácně.
V souvislosti s cévními komplikacemi je také popsáno získané nebo geneticky podmíněné snížení
fyziologických inhibitorů koagulace Před léčbou asparaginázou a v jejím průběhu je důležité časté hodnocení koagulačních parametrů.
V případech, kdy je snížená hodnota AT III, se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Hyperglykemické stavy

Asparagináza může indukovat hyperglykemii jako následek snížené produkce inzulinu. Kromě toho
může snížit sekreci inzulinu z β-buněk pankreatu a narušit fungování receptorů pro inzulin. Tento
syndrom obvykle spontánně odezní. Ve vzácných případech však může vést k diabetické ketoacidóze.
Souběžná léčba kortikosteroidy přispívá k tomuto účinku. Hladiny glukózy v séru a moči je třeba
pravidelně sledovat a léčit v případě klinické indikace.

Cytostatika

Při destrukci nádorových buněk indukované asparaginázou se může uvolnit velké množství kyseliny
močové, což má za následek hyperurikemii. Současné podávání dalších cytostatik přispívá k tomuto
účinku. Agresivní alkalizace moči a použití alopurinolu mohou zabránit vzniku urátové nefropatie.

Glukokortikoidy

Vyšší riziko trombózy v průběhu indukční terapie asparaginázou a prednisonem bylo pozorováno
u dětí s genetickým protrombotickým rizikovým faktorem protrombinu G20210A, genotypem methylentetrahydrofolátreduktázy [MTHFR] T677T, zvýšeným
lipoproteinem A, hyperhomocysteinemií
Antikoncepční přípravky

Během léčby asparaginázou a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení musí být používána účinná
antikoncepce. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce
a asparaginázy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za
dostatečně bezpečnou
Pacienti s pozitivním filadelfským chromozomem

Účinnost a bezpečnost přípravku Spectrila nebyla u pacientů s pozitivním filadelfským chromozomem
stanovena.

Doporučená kontrolní vyšetření pro pacienty všech věkových skupin

Aktivita asparaginázy
Za účelem vyloučení urychleného snižování aktivity asparaginázy je možné provést stanovení hladiny
aktivity asparaginázy v séru nebo v plazmě. Hladina se má měřit nejlépe tři dny po posledním podání
asparaginázy, tj. obvykle přímo před podáním další dávky asparaginázy. Nízké hladiny aktivity
asparaginázy jsou často doprovázeny přítomností protilátek proti asparagináze. V takových případech
se má zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginázu. Před tím se doporučuje konzultace se
specializovaným lékařem.

Hypoalbuminemie
Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginázou velmi často snižuje
hladina proteinů v séru některých léčivých látek, má se hladina sérového proteinu pravidelně sledovat.

Hyperamonemie
U všech pacientů s nevysvětlenými neurologickými příznaky nebo se závažným a dlouhodobým
zvracením se má stanovit hladina amoniaku v plazmě. V případě hyperamonemie se závažnými
klinickými příznaky mají být zahájena léčebná a farmakologická opatření, která rychle sníží hladinu
amoniaku v plazmě vylučování odpadního dusíku, a také se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie
Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie syndrome, RPLSTento syndrom je při vyšetření magnetickou rezonancí charakterizován reverzibilními oblasti mozku. Příznaky RPLS v podstatě zahrnují zvýšený krevní tlak, záchvaty, bolesti hlavy, změny
duševního stavu a akutní poruchu zraku Není jasné, zda je RPLS vyvolán asparaginázou, souběžnou léčbou nebo základními onemocněními.
RPLS se léčí symptomaticky, včetně opatření k léčbě jakýchkoli záchvatů. Může být nutné snížení
dávky souběžně podávaných imunosupresiv nebo úplné ukončení léčby těmito léčivými přípravky.
Doporučuje se konzultace se specializovaným lékařem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Všeobecné

Asparagináza může zvýšit toxicitu dalších léčivých přípravků svým působením na funkci jater, např.
zvýšit hepatotoxicitu potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků, zvýšit toxicitu léčivých
přípravků metabolizovaných játry nebo vázaných na plazmatické bílkoviny a změnit farmakokinetiku
a farmakodynamiku léčivých přípravků vázaných na plazmatické bílkoviny. Proto se má u pacientů,
kteří užívají jiné léčivé přípravky metabolizované játry, postupovat s opatrností.
Jaterní parametry je třeba sledovat, když se souběžně s asparaginázou podávají potenciálně
hepatotoxické léčivé přípravky
Myelosupresivní látky

V průběhu léčebných režimů obsahujících asparaginázu se mohou objevit myelosuprese, která může
postihnout všechny tři myeloidní buněčné linie Souběžná léčba myelosupresivními léčivými přípravky a přípravky, o nichž je známo, že vedou
k infekcím, jsou hlavními faktory, které se na vzniku myelosuprese a infekce podílejí. U pacientů je
nutné známky a příznaky myelosuprese a infekce pečlivě sledovat
Vinkristin

Toxicita vinkristinu může být aditivní k toxicitě asparaginázy, jestliže se obě látky podávají současně.
Proto se má vinkristin podávat 3 až 24 hodin před podáním asparaginázy kvůli minimalizaci toxicity.

Glukokortikoidy a/nebo antikoagulancia

Souběžné použití glukokortikoidů a/nebo antikoagulancií s asparaginázou může zvýšit riziko změny
v koagulačních parametrech To může zvětšit tendenci ke krvácení zapotřebí opatrnosti, jsou-li ve stejnou dobu podávána antikoagulancia dipyridamol, kyselina acetylsalicylová nebo nesteroidní antiflogistika
Methotrexát
Bylo prokázáno, že inhibice syntézy proteinů sekundární k depleci asparaginu indukované
asparaginázou zmenšuje cytotoxický účinek MTX, který ke své protinádorové aktivitě vyžaduje
buněčnou replikaci. Tento antagonismus je pozorován, pokud se asparagináza podává před podáním
methotrexátu nebo současně s ním. Protinádorové účinky methotrexátu jsou naopak zesílené, když se
asparagináza podává 24 hodin po podání methotrexátu. Bylo prokázáno, že tento režim redukuje
gastrointestinální a hematologické účinky methotrexátu.

Cytarabin

Laboratorní údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že účinnost vysokých dávek cytarabinu se
snižuje, pokud jim předchází podání asparaginázy. Při podání asparaginázy až po cytarabinu byl však
pozorován synergický účinek. Tento účinek byl nejnápadnější při léčebném intervalu přibližně
120 hodin.

Vakcinace

Souběžná vakcinace živými vakcínami zvyšuje riziko závažné infekce. Imunizace živými vakcínami
se má proto uskutečnit nejdříve 3 měsíce po ukončení cyklu antileukemické léčby.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí během chemoterapie zahrnující asparaginázu používat účinnou
antikoncepci a zamezit otěhotnění. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální
antikoncepce a asparaginázy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických
situacích za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku mají používat jiné metody než perorální
antikoncepci nesmí během léčby asparaginázou počít dítě. Délka časového období následujícího po léčbě
asparaginázou, kdy je již bezpečné počít dítě, není známa. Z preventivních důvodů se doporučuje
počkat tři měsíce po ukončení léčby. Je však třeba vzít v úvahu také léčbu dalšími chemoterapeutiky.

Těhotenství

Údaje o podávání asparaginázy těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie
s asparaginázou na zvířatech nebyly provedeny, ale studie s přípravky obsahujícími asparaginázu na
myších, potkanech, kuřatech a králících prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky Na základě výsledků ze studií na zvířatech a mechanismu účinku se přípravek Spectrila nemá používat
v těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu asparaginázou.

Kojení

Není známo, zda se asparagináza vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se
u kojených dětí mohou objevit potenciální závažné nežádoucí účinky, má se podávání přípravku
Spectrila během kojení přerušit.

Fertilita

Údaje o účinku asparaginázy na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Spectrila má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, zejména kvůli svým
potenciálním účinkům na nervový a gastrointestinální systém
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Primární toxicita asparaginázy vyplývá z imunologických reakcí, které jsou vyvolány expozicí
bakteriálnímu proteinu. Hypersenzitivní reakce se pohybují v rozmezí od přechodného zarudnutí nebo
vyrážky a kopřivky po bronchospasmus, angioedém a anafylaxi.

Kromě toho může léčba asparaginázou vést k poruchám orgánových systémů, které vykazují vysokou
míru syntézy proteinů. Snížená syntéza proteinů může vést především k poruše funkce jater, akutní
pankreatitidě, snížené produkci inzulinu s hyperglykemií, snížené produkci koagulačních faktorů
produkci lipoproteinů, což vede k hypertriacylglycerolemii.

Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku Spectrila zahrnují závažné hypersenzitivní reakce, např.
anafylaktický šok hepatotoxicitu, např. žloutenku, nekrózu jater, selhání jater
Nejčastěji reakce, hyperglykemii, hypoalbuminemii, nauzeu, zvracení, průjem, bolest břicha, edém, únavu
a změny laboratorních parametrů koagulačních parametrů
Jelikož se přípravek Spectrila obvykle používá v kombinované terapii s jinými cytostatiky, je odlišení
od nežádoucích účinků jiných léčivých přípravků často obtížné.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických hodnocení
s přípravkem Spectrila u 125 dětí s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukemií a ze
zkušeností s jinými přípravky s asparaginázou původem z E. coli u dětí a dospělých po jejich uvedení
na trh.
Nežádoucí účinky jsou zařazeny pod nadpisy frekvencí, počínaje těmi nejčastějšími. V každé skupině
frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Frekvence v této tabulce jsou definovány za použití následující konvence:
Velmi časté
Tabulka Třída orgánových systémůInfekce a infestace Není známo
Infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté
Diseminovaná intravaskulární koagulace leukopenie, trombocytopenie
3RUXFK\+\SHUVHQzitivita zahrnující zarudnutí, vyrážku, hypotenzi,
edém/angioedém, kopřivku, dyspnoe

Časté
Hypersenzitivita zahrnující bronchospazmus

Vzácné
Anafylaktický šok
Endokrinní poruchy Velmi vzácné
Sekundární hypotyreóza, hypoparatyreóza
Poruchy metabolismu a výživyHyperglykemie, hypoalbuminemie

Časté
Hypoglykemie, snížená chuť k jídlu, váhový úbytek

Méně časté
Hyperurikemie, hyperamonemie

Vzácné
Diabetická ketoacidóza
Psychiatrické poruchy Časté
Deprese, halucinace, zmatenost
Poruchy nervového systému Časté
Neurologické známky a příznaky zahrnující agitaci, závrať
a somnolenci

Méně časté
Bolesti hlavy

Vzácné
Ischemická cévní mozková příhoda, syndrom posteriorní
reverzibilní leukoencefalopatie včetně kómatu

Velmi vzácné
Tremor
Cévní poruchy Časté
Trombóza, zvláště trombóza kavernózního splavu nebo hluboká
žilní trombóza, krvácení
GastrointestinálQt3U$MHP
Časté
Akutní pankreatitida

Vzácné
Hemoragická pankreatitida, nekrotizující pankreatitida, parotitida

Velmi vzácné
Pankreatitida s fatálními následky, pseudocysta pankreatu
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné
Selhání jater s potenciálně fatálními následky, nekróza jater,
cholestáza, žloutenka

Není známo
Steatóza jater
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Edém, únava

Časté
Bolest Vyšetření Velmi časté
Zvýšení aminotransferáz, bilirubinu v krvi, alkalické fosfatázy
v krvi, cholesterolu v krvi, triacylglycerolů v krvi, lipoproteinů
o velmi nízké hustotě močoviny v krvi, amoniaku, laktátdehydrogenázy Snížení antitrombinu III, fibrinogenu v krvi, cholesterolu v krvi,
lipoproteinů o nízké hustotě
Časté
Zvýšení amylázy, lipázy, abnormální elektroencefalogram snížená aktivita vln alfa, zvýšená aktivita vln théta a delta
Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému
Přípravek Spectrila může indukovat vznik protilátek z různých tříd imunoglobulinů Tyto protilátky mohou vyvolat klinické alergické reakce, inaktivovat enzymatickou aktivitu nebo
urychlit eliminaci asparaginázy.
Alergické reakce se mohou projevit jako zarudnutí, vyrážka, bolest břichaPravděpodobnost, že se objeví alergické reakce, se zvyšuje s počtem podaných dávek; ve velmi
vzácných případech se však reakce mohou objevit při první dávce asparaginázy.
Většina hypersenzitivních reakcí na asparaginázu je pozorována v průběhu následných fází léčby

V klinickém hodnocení u dětí s nově diagnostikovanou ALL pozorovány alergické příhody s následujícími frekvencemi
Tabulka 2: Frekvence pacientů s alergickými reakcemi analýzy
Léčebná skupina Přípravek Spectrila Referenční asparagináza
Počet pacientů 97 Alergické reakce do 12 hodin po infuzi
asparaginázy v SU$EKXJakákoli alergická příhoda* do 24 hodin po
infuzi DVSDUDJLQi]\
*Zahrnuje všechny alergické reakce do 12 hodin po infuzi asparaginázy a všechny nežádoucí příhody
se synkopou injekce nebo obstrukcí dýchacích cest, podle termínů Obecných terminologických kritérií pro
nežádoucí účinky asparaginázy

V průběhu léčby přípravkem Spectrila u žádného z 12 dětí ve věku < 1 rok.
V případě, že se objeví alergické příznaky, je nutné podávání přípravku Spectrila okamžitě ukončit

Imunogenita
Ve studii u dětí/dospívajících ve věku 1‒18 let s de novo ALL 33. dne indukční léčby 10 pacientů ve skupině s přípravkem Spectrila skupině bodě.
Protilátky proti asparagináze se objevily před zahájením postindukční fáze léčby v obou skupinách
u srovnatelného podílu pacientů z E. coli 52,5 %infuzí asparaginázy 33. den a zahájením postindukční léčby 79. den.
V průběhu léčby přípravkem Spectrila asparagináze u žádného z 12 dětí ve věku < 1 rok.

Hypotyreóza
Byly hlášeny případy přechodné sekundární hypotyreózy, pravděpodobně způsobené snížením
množstvím tyroxin vázajícího globulinu v séru v důsledku inhibice syntézy proteinů indukované
asparaginázou.

Hypoalbuminemie
Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginázou velmi často snižuje
hladina proteinů v séru objevit edém.

Dyslipidemie
U pacientů léčených asparaginázou jsou velmi často pozorovány mírné až středně závažné změny
v hodnotách lipidů v krvi triacylglycerolů, zvýšená frakce VLDL a snížená frakce LDL, zvýšená aktivita lipoproteinové lipázyU těchto pacientů se ve většině případů neobjeví klinické příznaky. Souběžné podávání
glukokortikoidů může být přispívajícím faktorem. Ve vzácných případech však byla hlášena závažná
hypertriaclyglycerolemie pankreatitidy. Hyperlipidemie spojená s léčbou asparaginázou se má léčit v závislosti na závažnosti
hyperlipidemie a klinických příznacích.

Hyperamonemie
Hyperamonemie byla hlášena méně často u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími
asparaginázu, zejména u pacientů kteří mají navíc poruchu funkce jater. Ve velmi vzácných případech
byla hlášena závažná hyperamonemie, která může indukovat neurologické poruchy, např. záchvaty
nebo kóma.

Hyperglykemie a hypoglykemie
Změny v endokrinní funkci pankreatu jsou pozorovány v průběhu léčby asparaginázou velmi často
a manifestují se zejména hyperglykemií. Tyto příhody jsou obvykle přechodné.
Ve vzácných případech byla hlášena diabetická ketoacidóza.
U pacientů léčených asparaginázou byla často pozorována hypoglykemie, převážně bez klinických
příznaků. Mechanismus vedoucí k této reakci není znám.

Poruchy nervového systému
Nežádoucí účinky na centrální nervový systém pozorované u pacientů léčených léčebnými protokoly
obsahujícími asparaginázu zahrnují změny v EEG, záchvaty, závrať, somnolenci, kóma a bolest hlavy.
Příčiny těchto poruch nervového systému jsou nejasné. Může být nutné vyloučit hyperamonemii
a trombózu žilních splavů.
Ve vzácných případech byl v průběhu terapie v režimech obsahujících asparaginázu pozorován RPLS.

Gastrointestinální poruchy
Nauzea/zvracení jsou velmi často pozorovány u pacientů léčených léčebnými protokoly obsahujícími
asparaginázu, jsou však většinou mírné. Byly také hlášeny anorexie, ztráta chuti k jídlu, křeče v břiše,
průjem a váhový úbytek.
Akutní pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila
hemoragická nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky.
V literatuře bylo hlášeno několik případů parotitidy indukované asparaginázou.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti přípravku Spectrila u kojenců ve věku < 1 rok jsou omezené.

Dospělí a jiné zvláštní populace

Z kvalitativního hlediska jsou u dospělých pozorovány stejné lékové nežádoucí účinky indukované
asparaginázou jako u dětí; u některých z těchto nežádoucích účinků je však známo, že se objevují s vyšší frekvencí u dospělých pacientů ve srovnání s pediatrickou
populací.

Z důvodu vyšší frekvence výskytu souběžných onemocnění, např. porucha funkce jater a/nebo ledvin,
pacienti ve věku > 55 let obvykle tolerují léčbu asparaginázou hůře než pediatričtí pacienti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování asparaginázou s klinickými příznaky. Žádné specifické
antidotum není k dispozici. Léčba je symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika; jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Asparagináza hydrolyzuje asparagin na kyselinu asparagovou a amoniak. Oproti normálním buňkám
mají lymfoblastické nádorové buňky velmi omezenou kapacitu pro syntézu asparaginu z důvodu
významně snížené exprese asparaginsyntetázy. Proto potřebují asparagin, který difunduje
z extracelulárního prostředí. Výsledkem deplece asparaginu ze séra, indukované asparaginázou, je
porucha syntézy proteinů v lymfoblastických nádorových buňkách, zatímco u většiny normálních
buněk k poškození nedochází. Asparagináza může působit toxicky také na normální buňky, které se
rychle dělí a jsou do určité míry závislé na exogenním zásobení asparaginem.
Z důvodu koncentračního gradientu asparaginu mezi extravaskulárním a intravaskulárním prostorem
se následně hladiny asparaginu snižují také v extravaskulárním prostoru, např. v mozkomíšním moku.

Farmakodynamické účinky

V klinickém hodnocení u dětí s de novo ALL po ukončení infuze asparaginázy poklesly průměrné koncentrace asparaginu v séru z koncentrací
přibližně 40 μmol/l před podáním dávky pod dolní hranici stanovitelnosti bioanalytickou metodou
po ukončení první infuze asparaginázy do doby alespoň tři dny po poslední infuzi. Poté se sérové
hladiny asparaginu opět zvýšily a vrátily se k normálním hodnotám za 1–3 týdny.
Kromě asparaginu dokáže asparagináza štěpit aminokyselinu glutamin na kyselinu glutamovou
a amoniak, avšak s daleko menším účinností. V klinických hodnoceních s asparaginázou bylo
prokázáno, že hladiny glutaminu jsou ovlivněny jen mírně, s vysokou variabilitou mezi jednotlivci.
Okamžitě po ukončení infuze asparaginázy poklesly sérové hladiny glutaminu maximálně o 50 %
oproti hladinám přibližně 400 μmol před podáním dávky, ale rychle, během několika hodin, se vrátily
k normálním hodnotám.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u dětí/dospívajících ve věku 1–18 let s de novo ALL
Účinnost a bezpečnosti přípravku Spectrila se porovnávala s nativní asparaginázou původem z E. coli
u 199 dětí/dospívajících ve věku 1–18 let s de novo ALL. Pacientům byla podána asparagináza
v dávce 5 000 U/m² 27., 30. a 33. den indukční léčby. Po indukční léčbě pacienti pokračovali v léčbě
v chemoterapeutických režimech, které zahrnovaly další léčbu asparaginázami.
Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s úplnou deplecí asparaginu ze séra jako sérové hladiny asparaginu pod dolní hranicí stanovitelnosti bodech od 12. do 33. dnepřípravku Spectrila vzhledem k referenční asparagináze původem z E. coli s ohledem na primární
cílový parametr.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 3:

Tabulka 3: Výsledky účinnosti
Léčebná skupinaPočet pacientů 98 Úplná deplece asparaginu ze séra
Ano 93 Ne 2 Nelze hodnotit 3 Rozdíl Anoc 82 Ne 1 Nelze hodnotit 15 Rozdíl Podíl úplné remise na konci indukční léčby
Ano 90 Ne 2 Nelze hodnotit / není známo 6 Rozdíl MRD status na konci indukční léčby
MRD negativní 29 MRD pozitivní 63 Nelze hodnotit / není známo 6 Rozdíl CI = interval spolehlivosti MRD = minimální reziduální onemocnění a Nepodmíněný přesný interval spolehlivosti podle Chana a Zhanga
b Nepodmíněný přesný test noninferiority pro binomické rozdíly podle omezených odhadů
maximální pravděpodobnosti
c Pacienti byli považováni za respondéry, pokud byly hodnoty asparaginázy v CSF 33. den podle
protokolu pod GROQt
V průběhu indukční léčby byly lékové nežádoucí účinky typické pro asparaginázu, např. zvýšená
hladina jaterních enzymů / bilirubinu účinky[common terminology criteria for adverse events, CTCAE]: 44,3 % vs. 39,6 %tromboembolie 5,9 %referenční léčivý přípravek
Studie u novorozenců a kojenců s de novo ALL
V nekontrolovaném klinickém hodnocení přípravkem Spectrila v rámci protokolu INTERFANT–06. Pacientům byla podávána asparagináza
v dávce 10 000 U/m², přizpůsobené aktuálnímu věku pacienta v době podání 6–12 měsíců: 7 500 U/m²; > 12 měsíců: 10 000 U/m²Deplece asparaginu ze séra byla úplná u 11 ze 12 pacientů po indukční léčbě dosaženo kompletní remise.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry přípravku Spectrila byly stanoveny u 7 dospělých pacientů po
intravenózní infuzi 5 000 U/m².

Absorpce

Asparagináza se nevstřebává gastrointestinálním traktem, takže se přípravek Spectrila musí podávat
intravenózně.

Distribuce

Asparagináza se distribuuje převážně v intravaskulárním prostoru. Průměrný [standard deviation, SD]Zdá se, že asparagináza neproniká hematoencefalickou bariérou v měřitelných množstvích.
Medián hodin po ukončení infuze.
Po opakovaném podání asparaginázy v dávce 5 000 U/m² každý třetí den se nejnižší hladiny aktivity
asparaginázy v séru pohybovaly v rozmezí 108–510 U/l.

Biotransformace

Metabolismus asparaginázy není znám, ale pravděpodobně probíhá cestou degradace
v retikulohistiocytárním systému a za přispění sérových proteáz.

Eliminace

Průměrný terminální poločas s rozmezím mezi 14,2 a 44,2 h.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

V klinických hodnoceních s asparaginázou byly minimální hladiny sérové aktivity asparaginázy vyšší
než 100 U/l dosaženy u většiny pacientů a téměř vždy korelovaly s úplnou deplecí asparaginu ze séra
a mozkomíšního moku. Dokonce i u pacientů s minimálními hodnotami sérové aktivity asparaginázy
10–100 U/l a mozkomíšního moku.

Pediatrická populace
Farmakokinetické parametry po podání přípravku Spectrila v dávce 5 000 U/m2 byly stanoveny
u 14 dětí/dospívajících uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry přípravku Spectrila u 14 dětí/dospívajících
ParametrPlocha pod křivkou Maximální koncentrace v séru Doba do dosažení Cmax 0 Poločas 17,33 Celková clearance 0,053 Distribuční objem 0,948
Medián nejnižších aktivit asparaginázy v séru byl stanoven u 81 dětí/dospívajících s de novo ALL za
tři dny po infuzi asparaginázy a pohyboval se v rozmezí od 168 do 184 U/l
Minimální hladiny sérové aktivity byly stanoveny u 12 novorozenců a kojenců do 1 rokuasparaginázy v séru 18., 25. a 33. den byly 209 aktivity částečně z toho důvodu, že tento poslední vzorek séra byl odebrán 4 dny po poslední infuzi
asparaginázy, namísto tří dnů jako ve zbývajících dvou případech.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické studie toxicity po opakovaném podávání a farmakologické studie bezpečnosti u potkanů
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě mírného, ale významného saluretického účinku při
dávkách nižších, než je dávka doporučená pro pacienty s ALL/LBL. Kromě toho byly hodnota pH
moči a relativní hmotnost ledvin zvýšené při expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici
u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití.

Publikované údaje prokazují, že mutagenní, klastogenní a kancerogenní potenciál asparaginázy je
zanedbatelný.

Asparagináza způsobila zvýšenou incidenci malformací systému, srdce a kosterního systémunavrhovaným dávkám králíka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharosa

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Rekonstituovaný a naředěný roztok:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 2 dnů při 2 °C –
8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/ředění
neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 10 000 jednotek
asparaginázy.

Jedno balení obsahuje 1 nebo 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při rozpouštění prášku se pomocí injekční stříkačky opatrně vstříkne 3,7 ml vody pro injekci na vnitřní
stěnu injekční lahvičky pomalým otáčením slabě opalizovat.

Vypočítané množství asparaginázy se dále naředí v 50 až 250 ml infuzního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tel.: +4941038006-Fax: +4941038006-E-mail: contact@medac.de

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/EU/1/15/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. ledna Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Wacker Biotech GmbH
Hans-Knoell-Str. 07745 Jena
Německo

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Spectrila 10 000 U prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
asparaginasum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička prášku obsahuje asparaginasum 10 000 jednotek.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku asparaginasum 2 500 jednotek.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocná látka: sacharosa.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

injekční lahvička
injekčních lahviček

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Intravenózní podání po dalším naředění.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP:

Stabilita rekonstituovaného/naředěného přípravku byla prokázána po dobu 2 dnů při teplotě
°C–8 °C.

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1072/001 EU/1/15/1072/002

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Spectrila 10 000 U prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
asparaginasum

POUZE k intravenóznímu podání.
Intravenózní podání po dalším naředění.

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

6. JINÉ

Uchovávejte v chladničce.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Spectrila 10 000 U prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
asparaginasum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Spectrila a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Spectrila podán
3. Jak se přípravek Spectrila používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Spectrila uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Spectrila a k čemu se používá

Přípravek Spectrila obsahuje asparaginázu, což je enzym, který narušuje přirozené látky nutné k růstu
nádorových buněk. Všechny buňky potřebují k přežití aminokyselinu nazývanou asparagin. Normální
buňky si dokážou vytvořit asparagin samy, zatímco některé nádorové buňky toto neumí. Asparagináza
snižuje hladinu asparaginu v krevních nádorových buňkách a zastavuje růst nádoru.

Přípravek Spectrila se používá k léčbě dospělých a dětí s akutní lymfoblastickou leukemií je forma nádorového onemocnění krve. Přípravek Spectrila se používá jako součást kombinované
terapie.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Spectrila podán

Přípravek Spectrila se nesmí použít:
• jestliže jste alergickýv bodě 6• jestliže máte nebo jste dříve měl• jestliže máte závažnou poruchu funkce jater,
• jestliže máte poruchu srážení krve • jestliže jste při předchozí léčbě asparaginázou mělzávažné nadměrné srážení krve
Upozornění a opatření
Před tím, než Vám bude přípravek Spectrila podán, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní
sestrou.

V průběhu léčby přípravkem Spectrila mohou nastat následující život ohrožující situace:
• závažný zánět slinivky břišní • porucha funkce jater,
• závažná alergická reakce, která způsobuje potíže s dýcháním nebo závrať,
• poruchy srážení krve • vysoká hladina krevního cukru.

Před zahájením léčby přípravkem Spectrila a v jejím průběhu bude Váš lékař provádět krevní testy.

Jestliže se objeví závažné poruchy funkce jater, musí se léčba přípravkem Spectrila okamžitě přerušit.

Jestliže se objeví alergické příznaky, musí se nitrožilní infuze přípravku Spectrila okamžitě ukončit.
Mohou Vám být podány léčivé přípravky proti alergii a v případě potřeby léčivé přípravky ke
stabilizaci krevního oběhu. Ve většině případů může léčba pokračovat přechodem na jiné léčivé
přípravky obsahující jiné formy asparaginázy.

Při poruchách srážení krve může být nutné podání čerstvé plazmy nebo určitého typu bílkoviny

Při vysoké hladině krevního cukru může být nutná léčba nitrožilně podávanými tekutinami a/nebo
inzulinem.

Při syndromu posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie záchvaty a ztrátou zrakuzáchvatu antiepileptická léčba.

Další léčivé přípravky a přípravek Spectrila
Informujte svého lékaře o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používalkteré možná budete používat. Je to důležité, protože přípravek Spectrila může zhoršit nežádoucí
účinky jiných léčivých přípravků svým účinkem na játra, která hrají důležitou roli ve vylučování
léčivých přípravků z těla.

Kromě toho je zvláště důležité informovat lékaře, pokud používáte také kterýkoli z dále uvedených
léčivých přípravků:
• Vinkristin vinkristinu a asparaginázy může zvýšit riziko některých nežádoucích účinků. Aby se tomu
předešlo, podává se vinkristin obvykle 3−24 hodin před asparaginázou.
• Glukokortikoidy současné použití glukokortikoidů a asparaginázy může zvýšit tvorbu krevních sraženin
• Léčivé přípravky, které zmenšují schopnost krve se srážet, např. antikoagulancia a heparina zánětu, protože použití těchto léčivých přípravků s asparaginázou může zvýšit riziko krvácení.
• Léčivé přípravky, které se metabolizují v játrech tetracyklin• Asparagináza může ovlivnit účinnost methotrexátu nebo cytarabinu určitých typů nádorového onemocnění- pokud se asparagináza podá po těchto léčivých přípravcích, může být jejich účinek
zvýšený,
- pokud se asparagináza podá před těmito léčivými přípravky, může být jejich účinek
oslabený.
• Léčivé přípravky, které mohu mít negativní účinek na funkci jater acetylsalicylová, tetracyklinzhoršit.
• Léčivé přípravky, které mohou potlačovat funkci kostní dřeně doxorubicin, methotrexátMůžete být náchylnější k infekcím.
• Další protinádorové léčivé přípravky, protože mohou přispívat k uvolnění příliš velkého
množství kyseliny močové, když jsou nádorové buňky ničeny působením asparaginázy.

Očkování
Souběžné očkování živými vakcínami může zvýšit riziko závažné infekce. Proto očkování živými
vakcínami odložte na dobu alespoň 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Spectrila.

Těhotenství a kojení
Údaje o podávání asparaginázy těhotným ženám nejsou k dispozici. Přípravek Spectrila lze
v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu asparaginázou. Není známo,
zda je asparagináza přítomna v lidském mateřském mléce. Proto se přípravek Spectrila během kojení
nesmí používat.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Jestliže jste sexuálně zralýpoužívat antikoncepci nebo zachovat sexuální abstinenci. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci
mezi složkami perorální antikoncepce antikoncepce považována za dostatečně bezpečnou. Ženy ve fertilním věku mají používat jiné metody
než perorální antikoncepci.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Při používání tohoto léčivého přípravku neřiďte a neobsluhujte stroje, protože můžete pociťovat
ospalost, únavu nebo zmatenost.

3. Jak se přípravek Spectrila používá

Přípravek Spectrila připravuje a podává zdravotnický personál. Váš lékař rozhodne, jaká dávka Vám
bude podána. Dávka závisí na velikosti povrchu těla, která se vypočítá z výšky a tělesné hmotnosti.

Přípravek Spectrila se podává do žíly. Obvykle se podává s dalšími protinádorovými léčivými
přípravky. Doba trvání léčby závisí na specifickém chemoterapeutickém protokolu, který se používá
při léčbě Vašeho onemocnění.

Použití u dospělých
Doporučená dávka přípravku Spectrila pro dospělé je 5 000 U na m² povrchu těla podávaných každý
třetí den.

Použití u dětí a dospívajících
Doporučená dávka přípravku pro děti a dospívající ve věku 1–18 let je 5 000 U na m² povrchu těla
podávaných každý třetí den.

Doporučená dávka pro novorozence a kojence ve věku 0–12 měsíců je následující:
- věk méně než 6 měsíců: 6 700 U/m²povrchu těla,
- věk 6–12 měsíců: 7 500 U/m²povrchu těla.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Spectrila, než mělo
Jestliže se domníváte, že Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Spectrila, sdělte to co nejdříve
svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Dosud není známo, že by předávkování asparaginázou vedlo k jakýmkoli známkám předávkování.
Pokud je to nutné, bude Váš lékař léčit příznaky a poskytne Vám podpůrnou péči.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léčivé přípravky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale
nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě informujte svého lékaře a přestaňte používat přípravek Spectrila, jestliže se u Vás
objeví:
• zánět slinivky břišní, který způsobuje závažnou bolest břicha a zad,
• závažné abnormality funkce jater • alergické reakce zahrnující závažnou alergickou reakci nízký krevní tlak, otok obličeje a krku, kopřivku, dušnost,
• poruchy srážení krve, např. krvácení, diseminovaná intravaskulární koagulace tvorba krevních sraženin • vysoká hladina krevního cukru
Níže je uveden přehled všech dalších nežádoucích účinků seřazených podle četnosti výskytu:

Velmi časté nežádoucí účinky • pocit na zvracení • nahromadění tekutiny • pocit únavy
• abnormální laboratorní testy zahrnující změny hladiny bílkovin v krvi, změny v krevním tuku
nebo v hodnotách jaterních enzymů nebo vysokou hladinu močoviny v krvi

Časté nežádoucí účinky • mírné až středně závažné snížení počtu všech krvinek
• alergické reakce zahrnující pískání • nízká hladina krevního cukru • ztráta chuti k jídlu nebo úbytek tělesné hmotnosti
• deprese, halucinace nebo zmatenost
• nervozita • změny v elektroencefalogramu • vysoké hladiny amylázy a lipázy v krvi
• bolest
Méně časté nežádoucí účinky • vysoké hladiny kyseliny močové v krvi • vysoké hladiny amoniaku v krvi • bolest hlavy

Vzácné • diabetická ketoacidóza • záchvaty, závažná porucha vědomí včetně kómatu a cévní mozková příhoda
• syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie zmateností, záchvaty a ztrátou zraku• zánět slinných žláz • cholestáza • žloutenka
• zničení jaterních buněk • selhání jater, které může vést ke smrti

Velmi vzácné • snížená funkce štítné žlázy nebo příštítných tělísek
• mírný třes • pseudocysty ve slinivce břišní
Není známo • infekce
• ztučnění jater

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Spectrila uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti
se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rekonstituovaný roztok je stabilní po dobu 2 dnů, pokud se uchovává při teplotě 2 °C − 8 °C. Není-li
léčivý přípravek použit okamžitě, je za dobu a podmínky uchovávání zaručující sterilitu přípravku
zodpovědný uživatel připravující tento léčivý přípravek. Uchovávání by nemělo normálně přesáhnout
24 hodin při teplotě 2 °C − 8 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Spectrila obsahuje
• Léčivou látkou je asparaginasum. Jedna injekční lahvička prášku obsahuje asparaginasum
10 000 jednotek. Po rekonstituci obsahuje jeden mililitr roztoku asparaginasum 2 500 jednotek.
• Další složkou je sacharosa.

Jak přípravek Spectrila vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Spectrila je dodáván jako prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Prášek je bílý a dodává se v injekční lahvičce z čirého skla s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem
a plastovým odtrhovacím víčkem.

Přípravek Spectrila je dostupný v baleních obsahujících 1 nebo 5 injekčních lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tel.: +49-4103-8006-Fax: +49-4103-8006-E-mail: contact@medac.de

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Přípravek Spectrila mohou používat pouze lékaři se zkušenostmi s těmito léčebnými protokoly.

Doporučená kontrolní vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením terapie se mají stanovit hladiny bilirubinu a jaterních aminotransferáz a koagulační
parametry a D-dimer
Po podání asparaginázy se doporučuje pečlivé sledování hladin bilirubinu, jaterních aminotransferáz,
glukózy v krvi/moči, koagulačních parametrů a D-dimeru
Akutní pankreatitida
Léčba asparaginázou se má ukončit, pokud se u pacientů začne rozvíjet akutní pankreatitida. Akutní
pankreatitida se rozvinula u méně než 10 % pacientů. Ve vzácných případech se objevila hemoragická
nebo nekrotizující pankreatitida. Byly hlášeny izolované případy s fatálními následky. Klinické
příznaky zahrnují bolest břicha, nauzeu, zvracení a anorexii. Sérové hladiny amylázy a lipázy jsou
obvykle zvýšené, přestože u některých pacientů mohou být normální následkem narušené syntézy
proteinů. U pacientů se závažnou hypertriacylglycerolemií existuje zvýšené riziko rozvoje akutní
pankreatitidy. Tito pacienti nemají být nadále léčeni žádným přípravkem obsahujícím asparaginázu.

Hepatotoxicita
Ve vzácných případech byly popsány závažné poruchy funkce jater, zahrnující cholestázu, ikterus,
nekrózu jater a selhání jater s fatálními následky sledovat před léčbou asparaginázou a v jejím průběhu.
Léčba asparaginázou má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná porucha funkce jater
aminotransferázy> 10násobek ULNkoagulace
Alergie a anafylaxe
Z důvodu rizika závažných anafylaktických reakcí se asparagináza nemá podávat jako bolusová
intravenózní injekce. Jestliže se objeví alergické příznaky, je nutné podávání asparaginázy okamžitě
ukončit a podat odpovídající léčbu, která může zahrnovat antihistaminika a kortikosteroidy.

Poruchy koagulace
Z důvodu inhibice syntézy proteinů antitrombinu IIImanifestovat jako trombóza, diseminovaná intravaskulární koagulace coagulation, DICtaké popsány případy symptomatické trombózy spojené s použitím centrálního žilního katetru. Před
léčbou asparaginázou a v jejím průběhu je důležité časté hodnocení koagulačních parametrů.
V případech, kdy je snížená hodnota AT III, se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Hyperglykemické stavy
Asparagináza může indukovat hyperglykemii jako následek snížené produkce inzulinu. Kromě toho
může snížit sekreci inzulinu z β-buněk pankreatu a narušit fungování receptorů pro inzulin. Tento
syndrom obvykle spontánně odezní. Ve vzácných případech však může vést k diabetické ketoacidóze.
Souběžná léčba kortikosteroidy přispívá k tomuto účinku. Hladiny glukózy v séru a moči je třeba
pravidelně sledovat a léčit v případě klinické indikace.

Cytostatika
Při destrukci nádorových buněk indukované asparaginázou se může uvolnit velké množství kyseliny
močové, což má za následek hyperurikemii. Současné podávání dalších cytostatik přispívá k tomuto
účinku. Agresivní alkalizace moči a použití alopurinolu mohou zabránit vzniku urátové nefropatie.

Glukokortikoidy
Vyšší riziko trombózy v průběhu indukční terapie asparaginázou a prednisonem bylo pozorováno
u dětí s genetickým protrombotickým rizikovým faktorem protrombinu G20210A, genotypem methylentetrahydrofolátreduktázy [MTHFR] T677T, zvýšeným
lipoproteinem A, hyperhomocysteinemií
Antikoncepční přípravky
Během léčby asparaginázou a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení musí být používána účinná
antikoncepce. Protože nelze vyloučit nepřímou interakci mezi složkami perorální antikoncepce
a asparaginázy, není perorální antikoncepce považována v takovýchto klinických situacích za
dostatečně bezpečnou.

Pacienti s pozitivním filadelfským chromozomem
Účinnost a bezpečnost přípravku Spectrila nebyla u pacientů s pozitivním filadelfským chromozomem
stanovena.

Aktivita asparaginázy
Za účelem vyloučení urychlené eliminace aktivity asparaginázy je možné provést stanovení hladiny
aktivity asparaginázy v séru nebo v plazmě. Hladina se má měřit nejlépe tři dny po posledním podání
asparaginázy, tj. obvykle přímo před podáním další dávky asparaginázy. Nízké hladiny aktivity
asparaginázy jsou často doprovázeny přítomností protilátek proti asparagináze. V takových případech
se má zvážit přechod na jiný přípravek obsahující asparaginázu. Před tím se doporučuje konzultace se
specializovaným lékařem.

Hypoalbuminemie
Následkem narušené syntézy proteinů se u pacientů léčených asparaginázou velmi často snižuje
hladina proteinů v séru některých léčivých látek, má se hladina sérového proteinu pravidelně sledovat.

Hyperamonemie
U všech pacientů s nevysvětlenými neurologickými příznaky nebo se závažným a dlouhodobým
zvracením se má stanovit hladina amoniaku v plazmě. V případě hyperamonemie se závažnými
klinickými příznaky mají být zahájena léčebná a farmakologická opatření, která rychle sníží hladinu
amoniaku v plazmě vylučování odpadního dusíku, a také se doporučuje konzultace se specializovaným lékařem.

Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie
Syndrom posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie syndrome, RPLSpři vyšetření magnetickou rezonancí reverzibilními Příznaky RPLS v podstatě zahrnují zvýšený krevní tlak, záchvaty, bolesti hlavy, změny duševního
stavu a akutní poruchu zraku jasné, zda je RPLS vyvolán asparaginázou, souběžnou léčbou nebo základními onemocněními.
RPLS se léčí symptomaticky, včetně opatření k léčbě jakýchkoli záchvatů. Může být nutné snížení
dávky souběžně podávaných imunosupresiv nebo úplné ukončení léčby těmito léčivými přípravky.
Doporučuje se konzultace se specializovaným lékařem.

Zacházení

Při rozpouštění prášku se pomocí injekční stříkačky opatrně vstříkne 3,7 ml vody pro injekci na
vnitřní stěnu injekční lahvičky dosáhne pomalým otáčením k použití může slabě opalizovat.

Vypočítané množství asparaginázy se dále naředí v 50 až 250 ml infuzního roztoku chloridu sodného
o koncentraci 9 mg/ml
Způsob podání

Pouze k intravenóznímu podání. Denní množství asparaginázy potřebné pro pacienta je možné naředit
v konečném objemu 50−250 ml infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Délka podávání

Naředěný roztok asparaginázy se má podávat infuzí trvající 0,5 až 2 hodiny.
Asparagináza se nesmí podávat formou bolusu.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.