Sivextro Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Perorálně a intravenózně podávaný tedizolid-fosfát je proléčivo, které je rychle přeměňováno
fosfatázami na tedizolid, což je mikrobiologicky aktivní složka. Tento bod se týká pouze
farmakokinetického profilu tedizolidu. Farmakokinetické studie byly provedeny u zdravých
dobrovolníků a populační farmakokinetické analýzy byly provedeny u pacientů ze studií fáze III.
Absorpce
U tedizolidu v ustáleném stavu byly průměrné a hodnoty AUC 25,6 tedizolid-fosfátu, v uvedeném pořadí. Absolutní biologická dostupnost tedizolidu je vyšší než 90 %.
Při perorálním podání tedizolid-fosfátu nalačno je maximálních plazmatických koncentrací tedizolidu
dosaženo přibližně do 3 hodin po podání dávky.
Při podání tedizolid-fosfátu po jídle s vysokým obsahem tuku jsou maximální koncentrace tedizolidu sníženy přibližně o 26 % a je jich dosaženo o 6 hodin později ve srovnání s podáním
nalačno, zatímco celková expozice Distribuce
Průměrná vazba tedizolidu na lidské plazmatické bílkoviny činí přibližně 70-90 %.
Průměrný distribuční objem tedizolidu v ustáleném stavu u zdravých dospělých intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu se pohyboval mezi 67 a 80 l.
Biotransformace
Tedizolid-fosfát je přeměňován endogenními plazmatickými a tkáňovými fosfatázami na
mikrobiologicky aktivní složku, tedizolid. Kromě tedizolidu, který představuje přibližně 95 % celkové
AUC radiouhlíku v plazmě, se nevyskytují žádné jiné významné cirkulující metabolity. Při inkubaci se
směsí lidských jaterních mikrozomů byl tedizolid stabilní, což naznačuje, že tedizolid není substrátem
jaterních enzymů CYP450. Na biotransformaci tedizolidu se podílí několik enzymů sulfotransferáz
sulfátového konjugátu vylučovaného ve výkalech.
Eliminace
Tedizolid je vylučován v exkretech, především v podobě necirkulujícího sulfátového konjugátu. Po
jednorázovém perorálním podání tedizolid-fosfátu značeného 14C podaného nalačno byla většina
přípravku vyloučena játry, přičemž 81,5 % radioaktivní dávky je vyloučeno stolicí a 18 % močí,
a k většině eliminace je vyloučeno jako aktivní tedizolid. Eliminační poločas tedizolidu je přibližně 12 hodin a intravenózní
clearance činí 6-7 l/h.
Linearita/nelinearita
Tedizolid vykazoval lineární farmakokinetiku s ohledem na dávku a čas. V dávkovacím rozmezí od
200 mg do 1 200 mg pro jednorázovou perorálně podanou dávku a v dávkovacím rozmezí od 100 mg
do 400 mg pro intravenózní podání se hodnoty Cmax a AUC tedizolidu zvyšovaly přibližně úměrně
dávce. Ustálených koncentrací je dosaženo do 3 dnů, což ukazuje na mírnou akumulaci léčivé látky ve
výši přibližně 30 % po opakovaném perorálním nebo intravenózním podávání jedenkrát denně, jak lze
předpovídat na základě poločasu činícího přibližně 12 hodin.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Po podání jediné i.v. dávky 200 mg přípravku Sivextro 8 subjektům s těžkou poruchou funkce ledvin
definovanou jako eGFR <30 ml/min byla hodnota Cmax v podstatě nezměněná a hodnota AUC0-∞ se
změnila o méně než 10 % v porovnání s 8 srovnatelnými zdravými kontrolními subjekty. Hemodialýza
nevede k významnému odstranění tedizolidu ze systémového oběhu, jak vyplývá z hodnocení
u subjektů v konečné fázi onemocnění ledvin pomocí rovnice MDRDPorucha funkce jater
Podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu pacientům se středně těžkou těžkou tedizolidu.
Starší populace Po podání jediné perorální dávky 200 mg tedizolid-fosfátu byla farmakokinetika tedizolidu u starších
zdravých dobrovolníků Pediatrická populace
Farmakokinetika tedizolidu byla hodnocena u dospívajících jediné perorální nebo intravenózní dávky 200 mg tedizolid-fosfátu a u dospívajících <18 let; n=91dobu 6 dnů. Odhadované průměrné hodnoty Cmax a AUC0-24h v ustáleném stavu pro tedizolid byly u
dospívajícíh 3,37 μg/ml a 30,8 μg.h/ml, které byly podobné hodnotám dospělých.
Pohlaví
Vliv pohlaví na farmakokinetiku tedizolid-fosfátu byl hodnocen u zdravých mužů a žen v rámci
klinických studií a v populační farmakokinetické analýze. Farmakokinetika tedizolidu u mužů a žen
byla podobná.
Studie lékových interakcí
Účinky jiných léčivých látek na přípravek Sivextro
Studie in vitro ukázaly, že lékové interakce mezi tedizolidem a inhibitory nebo induktory izoenzymů
cytochromu P450 In vitro bylo identifikováno několik izoforem sulfotransferáz rozhodující žádný jednotlivý izoenzym.
Účinky přípravku Sivextro na jiná léčiva
Enzymy metabolizující léky
In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy naznačují, že tedizolid-fosfát a tedizolid významně
neinhibují metabolismus zprostředkovaný kterýmkoli z následujících izoenzymů CYP izoenzymů CYP, ale byla pozorována indukce CYP3A4 mRNA v hepatocytech in vitro.
Klinická studie srovnávající farmakokinetiku midazolamu dobu 10 dnípřípravkem Sivextro není třeba žádná úprava dávkování pro souběžně podávané substráty CYP3A4.
Membránové transportéry
Možnost inhibice přenosu zkušebních substrátů důležitých transportérů pro vychytávání tedizolid-fosfátem byla studována in vitro. Nejsou očekávány klinicky relevantní interakce s těmito
transportéry, s výjimkou BCRP.
V klinické studii porovnávající farmakokinetiku rosuvastatinu dávku fosfátu se zvýšila hodnota AUC rosuvastatinu přibližně o 70 % a hodnota Cmax přibližně o 55 %, když
byl rosuvastatin podáván současně s přípravkem Sivextro. Proto perorálně podávaný přípravek
Sivextro může mít za následek inhibici BCRP na intestinální úrovni.
Inhibice monoaminooxidázy
Tedizolid je reverzibilní inhibitor MAO in vitro; na základě porovnání IC50 a předpokládané
plazmatické expozice u člověka se však neočekává žádná interakce. Ve studiích fáze I specificky
zaměřených na zkoumání možnosti této interakce nebyly zaznamenány žádné důkazy MAO-A
inhibice.
Adrenergní přípravky
Byly provedeny dvě zkřížené, placebem kontrolované studie k hodnocení potenciálu 200 mg perorálně
podaného tedizolid-fosfátu v ustáleném stavu pro zvýšení presorické odpovědi na pseudoefedrin
a tyramin u zdravých jedinců. U pseudoefedrinu nebyly zaznamenány žádné významné změny
krevního tlaku nebo srdečního tepu. Medián dávky tyraminu potřebné k vyvolání zvýšení systolického
krevního tlaku o ≥30 mmHg oproti výchozí hodnotě před podáním dávky činil 325 mg
u tedizolid-fosfátu v porovnání s 425 mg u placeba. Neočekává se, že by podávání přípravku Sivextro
s potravinami bohatými na tyramin presorickou odpověď.
Serotonergní přípravky
Serotonergní účinky při dávkách tedizolid-fosfátu až 30krát vyšších než ekvivalentní dávka pro
člověka se nelišily od kontroly s vehikulem v myším modelu, který předpovídá mozkovou
serotonergní aktivitu. Údaje týkající se interakce mezi serotonergními přípravky a tedizolid-fosfátem
u pacientů jsou omezené. Subjekty užívající serotonergní přípravky včetně antidepresiv, jako jsou
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu serotoninových 5-hydroxytryptaminových ze studií fáze III vyloučeny.