Sipactimet Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC
kód: A10BD07

Přípravek Sipactimet kombinuje dvě antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: hydrochlorid sitagliptinu, což
je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a hydrochlorid metforminu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Hydrochlorid sitagliptinu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv,
která působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin
zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-(GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic
polypeptide, GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické
regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují
GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje
sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou
hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není

potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v
terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se
chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů
sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory
peroxizomů (PPAR), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě.
V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukózy v plazmě na
lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo FPG
měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako u
placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla
pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis
Model Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu
tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin
v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve
srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této
studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo
placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát
denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických parametrů.
Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles u
metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo ve
srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených
skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci s
metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPAR
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s
pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem
nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*


Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty
HbA1c (%)
Střední změna HbA1c
(%)
ve srovnání s výchozí
hodnotou

Střední změna hodnoty
HbA1c (%) upravená
podle placeba
(95 % CI)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
metforminem
(N= 453)
8,0 -0,7† -0,7†,‡ (-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidaný ke stávající léčbě
glimepiridem + metforminem
(N= 115)
8,3 -0,6† 0,9†,‡ (-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě
pioglitazonem + metforminem¶
(N = 152)
8,8 -1,2† 0,7†,‡ (-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně
přidán ke stávající léčbě
inzulinem + metforminem
(N = 223)

8,
-0,7†
-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)
: sitagliptin 50 mg + metformin
500 mg
(N = 183)

8,
-1,4†

-1,6‡‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)
: sitagliptin 50 mg + metformin
1000 mg
(N = 178)

8,
-1,9†

-2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)) †
Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí
hodnoty
‡ p< 0.001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou
HbA1c (%) ve 24. týdnu
¶ HbA1c (%) ve 26 týdnu §
Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při
podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota
změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně 7,% (DCCT)) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací skupině
byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu 
mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více
pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s
významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této
studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené
sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. U
pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy
nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24.
týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u
pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a
inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie
byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů
léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem
pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 versus
19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu
glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci
glukózy na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy (GLUT-1 a GLUT-
4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní
úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem
poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem
(29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou (43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p
= 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii
(40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin 7,příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,017
roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,011) a proti

skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1 paciento-roků, (p = 0,021)
roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a
< 50 ml/min/1,73 m2 ) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní
hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie
nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s
běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).




Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo

Hazard Ratio
(95% CI)
p-
hodnota†
N
(%)
Incidence
na paciento-
roků* N (%)
Incidence
na paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 7339




0,98 (0,1,08)





<0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní
mozková příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu pectoris)




839 (11,4)




4,



851 (11,6)




4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková
příhoda)


745 (10,2)


3,

746 (10,2)


3,

0,99 (0,1,10)


<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0, Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,
0,95 (0,1,11)

0, Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,0,97 (0,1,19) 0, Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,
0,90 (0,1,16)

0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0, Hospitalizace pro srdeční
selhání‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období
expozice
na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených s kombinovanými tabletami sitagliptin/metformin-hydrochloridu u všech podsouborů
pediatrické populace s diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod
4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla
hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako sitagliptin +

metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo
srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po týdnech pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání s
metforminem, výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech
pozorována vyšší účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v
porovnání s metforminem. Proto přípravek Sipactimet nemá být používán u pediatrických pacientů ve
věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém použití viz
bod 4.2).