Singulair Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory
se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory. Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) se nachází
v dýchacích cestách člověka (včetně buněk hladkého svalu dýchacích cest a makrofágů dýchacích
cest) a na dalších prozánětlivých buňkách (včetně eozinofilů a některých myeloidních kmenových
buněk). Byla zjištěna korelace mezi CysLT a patofyziologií astmatu a alergické rýmy. Při astmatu
patří mezi leukotrieny zprostředkované účinky bronchokonstrikce, sekrece hlenu, vaskulární
permeabilita a zmnožení eozinofilů. Při alergické rýmě se po expozici alergenu uvolňují CysLT
z nosní sliznice během reakce jak časné, tak i pozdní fáze, a souvisejí se symptomy alergické rýmy.
Bylo zjištěno, že intranazální expozice CysLT zvětšuje rezistenci nosní části dýchacích cest a zhoršuje
příznaky neprůchodnosti nosu.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený -agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku
navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u
dospělých a pediatrických pacientů počty eozinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu) a
v periferní krvi za zlepšení klinické kontroly astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 l/min oproti 3,3 l/min) a významné


snížení celkové spotřeby -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení
pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u
placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometazon plus montelukast
v porovnání s beklometasonem : 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím β-
agonisty -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 μg dvakrát denně
s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u
montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání
s použitím β-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké
procento pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 %
pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s
výchozími hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné
odpovědi).

U dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starších s astmatem a současně se sezónní
alergickou rýmou byla provedena klinická studie, která hodnotila účinek montelukastu při
symptomatické léčbě sezónní alergické rýmy. V této studii montelukast podávaný jednou denně v
dávce 10 mg prokázal statisticky významné zlepšení skóre denních symptomů rýmy v porovnání
s placebem. Skóre denních symptomů rýmy je průměrem skóre denních nosních symptomů (střední
hodnota ucpání nosu, výtoku z nosu, kýchání a svědění v nose) a skóre nočních symptomů (střední
hodnota ucpání nosu při probuzení, potíží s usínáním a probouzení se v noci). Celkového hodnocení
alergické rýmy pacienty a lékaři se v porovnání s placebem významně zlepšilo. Hodnocení
antiastmatické účinnosti nebylo primárním cílem této studie.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 l/min oproti 17,8 l/min) a
snižoval používání β-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii
na dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do
návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento
účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce
bylo rovněž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech (maximální pokles FEV18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl
17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu
jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními
a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k
významnému zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a
pokles z výchozích hodnot celkového používání β-agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).