Simvastatin aurovitas Užívání po expiraci, upozornění a varování

Myopatie/Rhabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se
bolestí svalů, citlivostí svalů nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než
10násobek horní hranice normálu (ULN, upper limit of normal). Někdy může mít myopatie podobu
rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi
vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvýšením hladiny inhibitorů HMG-
CoA reduktázy v plasmě (tj. zvýšením hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což
může být částečně způsobeno interakcí léčiv, která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo
transportními dráhami (viz bod 4.5).

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce. V
databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž 24 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt
myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto
studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly
vyřazeny.

V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v
dávce 80 mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 %
v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího
roku léčby byla přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).



Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se
dávka 80 mg Simvastatinu Aurovitas smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s
vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při
nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů
užívajících simvastatin v dávce 80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší
dávka simvastatinu nebo alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým
interakcím (viz dále „Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých
přípravků“ a body 4.2, 4.3 a 4.5).

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie
přibližně 0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů
čínského původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla
čínská, je třeba být opatrný při předepisování simvastatinu asijským pacientům a musí být použita
nejnižší možná dávka.

Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních
přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na
přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost
tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročné fyzické zátěži ani v přítomnosti možné
alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná.
Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5 x ULN), je nutno hodnoty po 5 až 7 dnech přeměřit a
potvrdit tak výsledky.

Před léčbou
Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je
nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest
nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena
výchozí referenční hodnota CK, má být změřena před začátkem léčby v následujících případech:
• Starší pacienti (≥ 65 let).
• Ženské pohlaví.
• Porucha funkce ledvin.
• Nekontrolovaný hypothyroidismus.
• Dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze.
• Svalová toxicita statinů nebo fibrátů v anamnéze.
• Závislost na alkoholu.



V takových případech je nutno zvážit poměr prospěchu z léčby k jeho riziku, přičemž se doporučuje
klinické sledování. Jestliže se u pacienta při užívání statinů či fibrátů již vyskytlo svalové
onemocnění, léčba jinými zástupci této skupiny se smí zahájit pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže
hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5 x ULN), léčba se nesmí zahájit.

Během léčby
Jestliže se během léčby statinem objeví bolesti, slabost nebo křeče svalů, musí se změřit hodnota CK.
Jestliže se tato hodnota bez náročné fyzické zátěže výrazně zvýšila (> 5 x ULN), léčba se musí
ukončit. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní obtíže, i pokud je hodnota CK < x ULN, může se zvážit přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jakýchkoli jiných příčin,
musí se léčba ukončit.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny (viz bod 4.8).

Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o opětovném nasazení statinu či
zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.

U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie (viz bod 5.1).
Doporučuje se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování
subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie
zabrání.

Terapie simvastatinem má být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým
zákrokem nebo pokud nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při souběžném užívání simvastatinu se
silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir,
telaprevir, nefazodon, léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako s gemfibrozilem,
cyklosporinem a danazolem. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšeno souběžným užíváním amiodaronu, amlodipinu,
verapamilu nebo diltiazemu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko
myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při souběžném užívání kyseliny fusidové se
statiny (viz bod 4.5). U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu souběžně
se simvastatinem.

Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je souběžné užívání simvastatinu s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem),
boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a
léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně)
nevyhnutelná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a zvážit podávání jiného statinu).
Navíc je při souběžném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4:
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem, nutná opatrnost (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat
souběžného užívání grapefruitové šťávy a simvastatinu.

Podávání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému
riziku myopatie a rhabdomyolýzy, dávka simvastatinu nesmí u pacientů souběžně užívajících fibráty,
s výjimkou fenofibrátu, překročit 10 mg denně (viz body 4.2 a 4.5). Při předepisování fenofibrátu
spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání
vyvolávat myopatii.



Simvastatin se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc,
pokud se u něj objeví jakékoli příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je
možné znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je
potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v
individuálních případech zvážit souběžné podávání simvastatinu a kyseliny fusidové pod pečlivým
lékařským dohledem.

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH je třeba se
vyvarovat souběžného užívání lomitapidu se simvastatinem v dávkách vyšších než 40 mg denně (viz
body 4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více. Pokud se simvastatin
podává se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky simvastatinu. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např.
diltiazemu, se doporučuje maximální dávka simvastatinu 20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Souběžné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Souběžné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno; nicméně u pacientů se souběžnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg denně (viz bod 4.5).

Ve vzácných případech byla myopatie/rhabdomyolýza spojena se souběžným podáváním inhibitorů
HMG-CoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den),
přičemž každá z těchto látek může sama o sobě způsobit myopatii.

V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina
nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí
pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt
jakýchkoli známek a symptomů bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců
léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčivých přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg v
porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo
kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v
dávce 2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v tét o
studii byla čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů
jiného původu, souběžné podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu
(kyseliny nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických
účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.



Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu) současně s daptomycinem byly
hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti při předepisování inhibitorů
HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou způsobit myopatii a/nebo
rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání
simvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích s inhibitory HMG-CoA
reduktázy (např. simvastatinu) a pro další pokyny týkající se sledování si přečtěte informace o
předepisování daptomycinu. (Viz bod 4.5)

Účinky na játra
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po
přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna
klesaly na úroveň před léčbou.

Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, když je to z klinického
hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po
zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby
podstoupit dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke
zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření urychleně zopakovat a poté
častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3 x ULN
a přetrvávají, musí se simvastatin vysadit. Mějte na paměti, že ALT může pocházet ze svalů, a proto
její zvýšení spolu s kreatinkinázou může ukazovat na myopatii (viz výše „Myopatie/rhabdomyolýza“).

Po uvedení na trh byly vzácně hlášeny případy fatálního a nefatálního selhání jater u pacientů
užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud se v průběhu léčby simvastatinem objeví závažné
poškození jater s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemie nebo žloutenka, okamžitě přerušte
léčbu. Pokud není nalezena jiná etiologie, neobnovujte léčbu simvastatinem.

Přípravek má být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno
středně závažné (< 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po
zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými
symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika, a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno
5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Intersticiální onemocnění plic
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Pokud vznikne podezření
na intersticiální plicní nemoc, musí se léčba statinem ukončit.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolovaných klinických studiích u dospívajících chlapců
Tannerova stupně II a vyššího a u dívek alespoň jeden rok postmenarché. Pacienti léčení
simvastatinem měli profil nežádoucích účinků všeobecně podobný profilu u pacientů, kteří užívali


placebo. U této populace nebyly studovány dávky vyšší než 40 mg. V této omezené kontrolované
studii nebyl zjištěn vliv na růst nebo pohlavní dospívání u dospívajících chlapců a dívek nebo
jakýkoliv vliv na délku menstruačního cyklu u dívek (viz bod 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívajícím dívkám
musí být vysvětlena nutnost užívání vhodné antikoncepční metody, dokud se léčí simvastatinem (viz
bod 4.3 a 4.6). U pacientů mladších 18 let byla bezpečnost a účinnost zkoumána jen po dobu 48 týdnů
a nejsou známy dlouhodobé účinky na tělesné, mentální a pohlavní dospívání. Simvastatin nebyl
studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před svou první menstruací.

Pomocné látky
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.