Sp.zn.: sukls234334/2019, sukls234335/2019, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Simvastatin Aurovitas 10 mg potahované tablety
Simvastatin Aurovitas 20 mg potahované tablety
Simvastatin Aurovitas 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Monohydrát laktózy
Simvastatin Aurovitas 10 mg obsahuje 70 mg monohydrátu laktózy v jedné potahované tabletě.
Simvastatin Aurovitas 20 mg obsahuje 140 mg monohydrátu laktózy v jedné potahované tabletě.
Simvastatin Aurovitas 40 mg obsahuje 280 mg monohydrátu laktózy v jedné potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.

Simvastatin Aurovitas 10 mg tablety: [Průměr: asi 6,1 mm]
Světle růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety, s vyraženým nápisem „SI" na jedné straně a
„10“ na druhé straně.

Simvastatin Aurovitas 20 mg tablety: [Průměr: asi 8,1 mm]
Světle růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety, s vyraženým nápisem „SI" na jedné straně a
„20“ na druhé straně.

Simvastatin Aurovitas 40 mg tablety: [Průměr: asi 10,1 mm]
Růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety, s vyraženým nápisem „SI" na jedné straně a „40“ na
druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie
Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk diety v případech, kdy
je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti)
nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH) jako doplněk diety a jiných forem
hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevence
Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým
kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitem, při normálních nebo zvýšených


koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní
terapii (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Rozmezí dávky simvastatinu je 10 až 80 mg/den podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu
dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální dávku
80 mg/den podávanou jednorázově večer. 80mg dávka se doporučuje pouze u nemocných s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných
cílů dosaženo pomocí nižších dávek a pokud se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními
riziky (viz body 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolemie
Pacient má být ve standardním dietním režimu, zaměřeném na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu
musí pacient dodržovat po celou dobu léčby přípravkem Simvastatin Aurovitas. Obvyklá počáteční
dávka je 10 až 20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout
většího snížení LDL-C (přes 45 %), lze začít dávkou 20 až 40 mg/den, podávanou jednorázově večer.
Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená počáteční dávka Simvastatinu
Aurovitas 40 mg/den večer. Simvastatin Aurovitas je nutno u těchto pacientů používat jako přídatný
způsob léčby k jiným formám hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy
nejsou tyto formy léčby k dispozici.

U pacientů užívajících lomitapid souběžně se Simvastatinem Aurovitas nesmí dávka Simvastatinu
Aurovitas překročit množství 40 mg denně (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Kardiovaskulární prevence
Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií
nebo bez ní) je 20 až 40 mg/den Simvastatinu Aurovitas podávaná v jedné dávce večer.
Farmakoterapii lze zahájit souběžně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je
nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Souběžná terapie
Simvastatin Aurovitas je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty
žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání
sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících Simvastatin Aurovitas souběžně s fibráty, kromě gemfibrozilu (viz bod 4.3)
nebo fenofibrátu, nesmí dávka Simvastatinu Aurovitas překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících
souběžně se Simvastatinem Aurovitas amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem nebo přípravky
obsahující elbasvir nebo grazoprevir nesmí dávka Simvastatinu Aurovitas překročit 20 mg/den. (viz
body 4.4 a 4.5).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutno provádět žádné úpravy dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad
10 mg/den pečlivě zvážit a jsou-li nutné, podávat je opatrně.

Starší pacienti
Úprava dávky není nutná.



Pediatrická populace
U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po
první menstruaci, ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá
doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením
léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i
v průběhu léčby simvastatinem.

Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je
nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými
doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších.

Zkušenosti se Simvastatinem Aurovitas u prepubertálních dětí jsou omezené.

Způsob podání
Simvastatin Aurovitas je určen k perorálnímu užití. Přípravek Simvastatin Aurovitas může být
podáván jedenkrát denně večer.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
• Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
• Souběžné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, inhibitorů HIV-
proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, erythromycinu, klarithromycinu,
telithromycinu, nefazodonu a léčivých přípravků obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).
• Souběžné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
• Souběžné podávání lomitapidu se simvastatinem v dávce > 40 mg u pacientů s HoFH (viz body
4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/Rhabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se
bolestí svalů, citlivostí svalů nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než
10násobek horní hranice normálu (ULN, upper limit of normal). Někdy může mít myopatie podobu
rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi
vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvýšením hladiny inhibitorů HMG-
CoA reduktázy v plasmě (tj. zvýšením hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což
může být částečně způsobeno interakcí léčiv, která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo
transportními dráhami (viz bod 4.5).

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce. V
databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž 24 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt
myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto
studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly
vyřazeny.

V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v
dávce 80 mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 %
v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího
roku léčby byla přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).



Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se
dávka 80 mg Simvastatinu Aurovitas smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s
vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při
nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů
užívajících simvastatin v dávce 80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší
dávka simvastatinu nebo alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým
interakcím (viz dále „Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých
přípravků“ a body 4.2, 4.3 a 4.5).

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie
přibližně 0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů
čínského původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla
čínská, je třeba být opatrný při předepisování simvastatinu asijským pacientům a musí být použita
nejnižší možná dávka.

Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na
základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u
heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních
přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na
přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost
tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročné fyzické zátěži ani v přítomnosti možné
alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná.
Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5 x ULN), je nutno hodnoty po 5 až 7 dnech přeměřit a
potvrdit tak výsledky.

Před léčbou
Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je
nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest
nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena
výchozí referenční hodnota CK, má být změřena před začátkem léčby v následujících případech:
• Starší pacienti (≥ 65 let).
• Ženské pohlaví.
• Porucha funkce ledvin.
• Nekontrolovaný hypothyroidismus.
• Dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze.
• Svalová toxicita statinů nebo fibrátů v anamnéze.
• Závislost na alkoholu.



V takových případech je nutno zvážit poměr prospěchu z léčby k jeho riziku, přičemž se doporučuje
klinické sledování. Jestliže se u pacienta při užívání statinů či fibrátů již vyskytlo svalové
onemocnění, léčba jinými zástupci této skupiny se smí zahájit pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže
hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5 x ULN), léčba se nesmí zahájit.

Během léčby
Jestliže se během léčby statinem objeví bolesti, slabost nebo křeče svalů, musí se změřit hodnota CK.
Jestliže se tato hodnota bez náročné fyzické zátěže výrazně zvýšila (> 5 x ULN), léčba se musí
ukončit. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní obtíže, i pokud je hodnota CK < x ULN, může se zvážit přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jakýchkoli jiných příčin,
musí se léčba ukončit.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny (viz bod 4.8).

Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o opětovném nasazení statinu či
zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.

U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie (viz bod 5.1).
Doporučuje se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování
subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie
zabrání.

Terapie simvastatinem má být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým
zákrokem nebo pokud nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcí mezi léčivými přípravky (viz také bod 4.5)
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při souběžném užívání simvastatinu se
silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol,
erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir,
telaprevir, nefazodon, léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako s gemfibrozilem,
cyklosporinem a danazolem. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšeno souběžným užíváním amiodaronu, amlodipinu,
verapamilu nebo diltiazemu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko
myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při souběžném užívání kyseliny fusidové se
statiny (viz bod 4.5). U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu souběžně
se simvastatinem.

Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je souběžné užívání simvastatinu s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem),
boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a
léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně)
nevyhnutelná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a zvážit podávání jiného statinu).
Navíc je při souběžném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4:
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem, nutná opatrnost (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat
souběžného užívání grapefruitové šťávy a simvastatinu.

Podávání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému
riziku myopatie a rhabdomyolýzy, dávka simvastatinu nesmí u pacientů souběžně užívajících fibráty,
s výjimkou fenofibrátu, překročit 10 mg denně (viz body 4.2 a 4.5). Při předepisování fenofibrátu
spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání
vyvolávat myopatii.



Simvastatin se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc,
pokud se u něj objeví jakékoli příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je
možné znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je
potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v
individuálních případech zvážit souběžné podávání simvastatinu a kyseliny fusidové pod pečlivým
lékařským dohledem.

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH je třeba se
vyvarovat souběžného užívání lomitapidu se simvastatinem v dávkách vyšších než 40 mg denně (viz
body 4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více. Pokud se simvastatin
podává se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky simvastatinu. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např.
diltiazemu, se doporučuje maximální dávka simvastatinu 20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Souběžné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Souběžné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno; nicméně u pacientů se souběžnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg denně (viz bod 4.5).

Ve vzácných případech byla myopatie/rhabdomyolýza spojena se souběžným podáváním inhibitorů
HMG-CoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den),
přičemž každá z těchto látek může sama o sobě způsobit myopatii.

V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina
nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí
pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt
jakýchkoli známek a symptomů bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců
léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčivých přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg v
porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo
kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v
dávce 2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v tét o
studii byla čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů
jiného původu, souběžné podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu
(kyseliny nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických
účinků na svaly může být podobné jako u niacinu.



Daptomycin
Při podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu) současně s daptomycinem byly
hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Je třeba opatrnosti při předepisování inhibitorů
HMG-CoA reduktázy s daptomycinem, protože obě dvě tyto látky mohou způsobit myopatii a/nebo
rabdomyolýzu, i když jsou podávané samostatně. Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání
simvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky. Pro bližší informace o možných interakcích s inhibitory HMG-CoA
reduktázy (např. simvastatinu) a pro další pokyny týkající se sledování si přečtěte informace o
předepisování daptomycinu. (Viz bod 4.5)

Účinky na játra
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po
přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna
klesaly na úroveň před léčbou.

Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, když je to z klinického
hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po
zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby
podstoupit dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke
zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření urychleně zopakovat a poté
častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3 x ULN
a přetrvávají, musí se simvastatin vysadit. Mějte na paměti, že ALT může pocházet ze svalů, a proto
její zvýšení spolu s kreatinkinázou může ukazovat na myopatii (viz výše „Myopatie/rhabdomyolýza“).

Po uvedení na trh byly vzácně hlášeny případy fatálního a nefatálního selhání jater u pacientů
užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud se v průběhu léčby simvastatinem objeví závažné
poškození jater s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemie nebo žloutenka, okamžitě přerušte
léčbu. Pokud není nalezena jiná etiologie, neobnovujte léčbu simvastatinem.

Přípravek má být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno
středně závažné (< 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po
zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými
symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykémii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika, a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno
5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Intersticiální onemocnění plic
U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Pokud vznikne podezření
na intersticiální plicní nemoc, musí se léčba statinem ukončit.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolovaných klinických studiích u dospívajících chlapců
Tannerova stupně II a vyššího a u dívek alespoň jeden rok postmenarché. Pacienti léčení
simvastatinem měli profil nežádoucích účinků všeobecně podobný profilu u pacientů, kteří užívali


placebo. U této populace nebyly studovány dávky vyšší než 40 mg. V této omezené kontrolované
studii nebyl zjištěn vliv na růst nebo pohlavní dospívání u dospívajících chlapců a dívek nebo
jakýkoliv vliv na délku menstruačního cyklu u dívek (viz bod 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívajícím dívkám
musí být vysvětlena nutnost užívání vhodné antikoncepční metody, dokud se léčí simvastatinem (viz
bod 4.3 a 4.6). U pacientů mladších 18 let byla bezpečnost a účinnost zkoumána jen po dobu 48 týdnů
a nejsou známy dlouhodobé účinky na tělesné, mentální a pohlavní dospívání. Simvastatin nebyl
studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před svou první menstruací.

Pomocné látky
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce
Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při souběžném podávání s fibráty. Navíc dochází
k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické
koncentrace simvastatinu (viz dále „Farmakokinetické interakce“ a body 4.3 a 4.4). Pokud se
souběžně podává simvastatin a fenofibrát, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie
překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici
odpovídající farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Při souběžném podávání simvastatinu s
lipidy modifikujícími dávkami niacinu (≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy
myopatie/rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce
Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy
Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat




Kontraindikováno se simvastatinem


Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Další fibráty (kromě fenofibrátu)

Nesmí být překročena dávka 10 mg simvastatinu
denně.
Kyselina fusidová

Nedoporučuje se podávat společně se
simvastatinem.
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1 g/den)

Nedoporučuje se podávat společně se
simvastatinem u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 20 mg simvastatinu
denně.

Lomitapid

U pacientů s HoFH nesmí být překročena dávka
40 mg simvastatinu denně.
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání
simvastatinu u pacientů užívajících daptomycin s
výjimkou případů, kdy přínosy souběžné léčby
převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Grapefruitová šťáva

Je třeba se vyvarovat požití grapefruitové šťávy
během užívání simvastatinu.

Účinky jiných léků na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3ASimvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace
inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Souběžné
podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové
(což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-
proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem a
telithromycinem a nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat, stejně jako s
gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně)
nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit (a zvážit podávání jiného statinu).
Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem,
verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4), je nutno postupovat opatrně.

Tikagrelor
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o 81 %, resp. 56 %
a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastinu o 64 %, resp. o 52 % s individuálním zvýšením až na 3 násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může
vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl
prokázán vliv simvastatinu na plasmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné
podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol
Při souběžném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy (viz
bod 4.4).



Cyklosporin
Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je při souběžném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není
zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA
reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice
glukuronidační dráhy a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Souběžné podávání s gemfibrozilem je
kontraindikováno.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Současné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím obou látek.
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba simvastatinem. Viz také bod 4.4.

Amiodaron
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno
(viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce
80 mg spolu s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených souběžně
amiodaronem překročit 20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
Verapamil
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce
40 mg nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání s
verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených verapamilem
překročit 20 mg denně.

Diltiazem
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při souběžném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce
80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání diltiazemu k
2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.
Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených diltiazemem překročit 20 mg denně.

Amlodipin
Pacienti léčení amlodipinem souběžně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve
farmakokinetické studii způsobilo souběžné podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených amlodipinem
překročit 20 mg denně.

Lomitapid
Při souběžném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a rhabdomyolýzy
zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají souběžně lomitapid, nesmí dávka
simvastatinu překročit 40 mg denně.



Středně silné inhibitory CYP3A4
Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1
Kyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu OATP1B1. Souběžné podávání léčivých
přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a
4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Souběžné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících
elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Niacin (kyselina nikotinová)
Při souběžném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové)
(≥1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii
vedlo souběžné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se
simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax
kyseliny simvastatinové v plazmě.

Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Souběžné podávání velkých množství (více než litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo k
1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se během léčby simvastatinem vyvarovat konzumace
grapefruitové šťávy.

Kolchicin
Existují hlášení myopatie a rhabdomyolýzy při souběžném podávání kolchicinu a simvastatinu
pacientům s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé
klinické sledování.

Daptomycin
Riziko myopatie a/nebo rhabdomyolýzy může být zvýšeno současným podáváním inhibitorů HMG-
CoA reduktázy (např. simvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.4).

Rifampicin
Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může u pacientů dlouhodobě léčených
rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické
studii na normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC)
kyseliny simvastatinové při souběžném podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin
ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P3A4.

Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s
hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových
antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8,
respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů


užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením
léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna
protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový
čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie
simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří
neužívali antikoagulancia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Simvastatin Aurovitas je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované
klinické studie se simvastatinem. Byla přijata ojedinělá hlášení vrozených anomálií po nitroděložní
expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. Nicméně v analýze přibližně 200 prospektivně
sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinu nebo jinému velmi
podobnému inhibitoru reduktázy HMG-CoA, byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s
hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska
dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě
incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů
užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty
pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu,
který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé
vysazení hypolipidemik během těhotenství by nemělo mít velký dopad na dlouhodobé riziko v
souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se Simvastatin Aurovitas nesmí podávat
těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nichž lze těhotenství předpokládat. Léčbu
Simvastatinem Aurovitas je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz
body 4.3 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda se simvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Protože
do lidského mateřského mléka se vylučuje mnoho látek a s ohledem na potenciální závažné nežádoucí
reakce, nesmějí ženy užívající Simvastatin Aurovitas kojit své děti (viz bod 4.3).

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu simvastatinu na fertilitu člověka.
Simvastatin nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Simvastatin Aurovitas nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po
uvedení přípravku na trh popsány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnosti následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po
uvedení přípravku na trh, se uvádějí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem
kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 pacientů (4S) (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenávány pouze závažné příhody, jako
je myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenávány všechny
nežádoucí příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání


simvastatinu nižší než u placeba nebo stejný jako u placeba, a pokud byly s rozumnou mírou příčinné
souvislosti spontánně hlášeny podobné příhody, jsou tyto příhody klasifikovány jako „vzácné“.

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n
= 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených 40 mg simvastatinu
a pacientů užívajících placebo po střední hodnotu doby studie 5 let srovnatelné. Četnost vysazení v
důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve
srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg
simvastatinu byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3 x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením)
došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09 % (n = 9)
pacientů užívajících placebo.

Četnosti nežádoucích účinků jsou řazeny následujícím způsobem:
Velmi časté (> 1/10),
Časté (≥ 1/100, < 1/10),
Méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100),
Vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000),
Velmi vzácné (< 1/10 000),
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:
Vzácné: anemie

Poruchy imunitního systému:
Velmi vzácné: anafylaxe

Psychiatrické poruchy:
Velmi vzácné: insomnie
Není známo: deprese

Poruchy nervového systému:
Vzácné: bolest hlavy, parestezie, závrať, periferní neuropatie
Velmi vzácné: poruchy paměti

Poruchy oka:
Vzácné: rozmazané vidění, postižení zraku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Není známo: intersticiální plicní nemoc (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy:
Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: hepatitida/žloutenka
Velmi vzácné: fatální a nefatální selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné: vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné: lichenoidní lékový výsev

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Vzácné: myopatie* (včetně myositidy), rhabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez něj (viz
bod 4.4), myalgie, svalové křeče



* V klinické studii se myopatie vyskytovala s četností „časté“ u pacientů léčených simvastatinem v
dávce 80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 %, respektive 0,02 %) (viz
body 4.4 a 4.5).

Velmi vzácné: ruptura svalu
Není známo: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou, imunitně zprostředkovaná nekrotizující
myopatie (IMNM)**

** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), autoimunitní myopatie. Klinicky je pro IMNM
charakteristické: přetrvávající slabost proximálního svalstva a zvýšení kreatinkinázy v séru, které
přetrvává i přes ukončení léčby statiny; biopsie svalu ukazující nekrotizující myopatii bez
významného zánětu; zlepšení po použití imunosupresivních látek (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Velmi vzácné: gynekomastie
Není známo: erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Vzácné: astenie

Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů:
angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida,
trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita,
horečka, návaly horka, dušnost a malátnost.

Vyšetření:
Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, γ-
glutamyltranspeptidázy) (viz bod 4.4 „Účinky na játra“), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hodnot
kreatinkinázy v séru (viz bod 4.4).

U statinů, včetně Simvastatinu Aurovitas, bylo hlášeno zvýšení HbA1c a sérových hladin glukózy
nalačno.

Po uvedení na trh byla vzácně hlášena porucha kognitivních funkcí (např. ztráta paměti,
zapomnětlivost, amnézie, porucha paměti, zmatenost) spojená s užíváním statinů, včetně simvastatinu.
Hlášení nejsou obvykle závažná a jsou reverzibilní po vysazení statinu, s proměnlivou dobou nástupu
symptomů (1 den až roky) a vymizení symptomů (v průměru 3 týdny).

U některých statinů byly dále hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Poruchy spánku, včetně nočních můr
• Sexuální dysfunkce
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).

Pediatrická populace
Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které
byly alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem
obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a
pohlavní zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici dostatečné
údaje (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to


pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48
100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Dosud bylo zaznamenáno jen málo případů předávkování, maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni
pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje specifická léčba. Má být
nasazena symptomatická a podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou
formu aktivní beta-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát,
což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o
velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s
vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování
hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a
zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem také dochází k podstatnému snížení
hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje
plazmatické hladiny triglyceridů (TG). V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový-
C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemická choroba srdeční
Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů
(ve věku 40 až 80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným
okluzivním tepenným postižením nebo s diabetem mellitem. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno
simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby let. Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dl;
063 (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dl a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl.
Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze
všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů s
placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %];
p = 0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin
nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod
(souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001).
Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní
transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních
výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko
cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu
ischemických cévních mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil
simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních
procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách
o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné,
včetně podskupiny jedinců bez ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních


nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s
hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na
celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 až mg/dl (5,5 až 8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM)
léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem v dávce 20 až 40 mg/den (n = 2 221) nebo
placebem (n = 2 223) s mediánem trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní
snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %).
Simvastatin snižoval riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti v důsledku
ischemické choroby srdeční bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin
rovněž snižoval riziko velké koronární příhody (smrt v důsledku ischemické choroby srdeční plus v
nemocnici ověřený a tichý nefatální infarkt myokardu) o 34 %. Dále simvastatin významně snižoval
riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzitorní
ischemická ataka) o 28 %. U nekardiovaskulární mortality nebyl mezi skupinami žádný statisticky
významný rozdíl.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozkové příhody nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem
myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný
rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,%); RR 0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma
skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách
podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených
simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina
těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého
následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg
denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL-C o 30 %,
38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali
simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, byl medián snížení triglyceridů 28, respektive 33 % (u placeba
%). Střední hodnoty zvýšení hladin HDL-C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %).

Pediatrická populace
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia
II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let
(střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH)
randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie).
Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho
rodiče s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg
prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním prodloužení studie si
pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky pokračování po
48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota
dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené
simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině
léčené placebem.



Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 na 20 mg až na 40 mg denně v
8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup
výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a
zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy
simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s HeFH nejsou známy.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení
morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-
hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech,
tempo hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalé.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a
dospívajících nejsou k dispozici.

Absorpce
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním
průchodu. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku
aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce
simvastatinu dosáhla méně než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů
je dosaženo přibližně 1 až 2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání
neovlivňuje.

Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po
opakovaných dávkách.

Distribuce
Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %.

Eliminace
Simvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské
plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního
simvastatinu podané člověku se do 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí.
Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i
nevstřebaný lék. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin.
V moči se vyloučilo ve formě inhibitorů průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky.

Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Zvláštní populace

Polymorfismus SLCO1B1
Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C
(CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se
vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s
polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému
riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).



5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a
kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů se nepředpokládají jiná rizika než jaká lze očekávat
na základě farmakologického mechanismu. Při maximálně tolerovaných dávkách u potkana a králíka
nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, nemělo žádný vliv na plodnost, ani na
reprodukční funkci a neonatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Butylhydroxyanisol
Kyselina askorbová
Monohydrát kyseliny citronové
Mikrokrystalická celulosa
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát

Potah tablety:
Hypromelosa (E 464)
Hyprolosa (E 463)
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek (E 553b)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172) (pouze pro síly 10 a 20 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Simvastatin Aurovitas potahované tablety je dostupný v PVC/PE/PVDC/Al blistrech,
balení 28, 30, 50, 98 nebo 100 tablet.
HDPE lahvičky: 30 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská

161 00 Praha Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Simvasatin Aurovitas 10 mg potahované tablety: 31/304/19-C
Simvastatin Aurovitas 20 mg potahované tablety: 31/305/19-C
Simvastatin Aurovitas 40 mg potahované tablety: 31/306/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 12.