Siklos Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX05.

Mechanismus účinku
Všechny mechanismy působení hydroxykarbamidu nejsou zcela objasněny. Jedním z mechanismů je
zvýšení koncentrací fetálního hemoglobinu s polymerizací HbS, a tím brání tvorbě srpkovitého tvaru erytrocytu, a díky tomu snižuje vazookluzi
a hemolýzu. Ve všech klinických studiích došlo po podávání hydroxykarbamidu k významnému
zvýšení HbF ve srovnání s výchozími hodnotami. Zvýšení hodnoty HbF také zvyšuje přežití
erytrocytů a celkovou hladinu hemoglobinu a tím u těchto pacientů snižuje anémii.

Prokázalo se, že je hydroxykarbamid spojen s tvorbou oxidu dusnatého, což naznačuje, že oxid
dusnatý stimuluje produkci cyklického guanozin-monofosfátu proteinkinázu a zvyšuje produkci HbF. Jiné známé farmakologické účinky hydroxykarbamidu, které
mohou přispívat k jeho prospěšným účinkům při syndromu srpkovitých buněk, zahrnují pokles
neutrofilů, zvýšení obsahu vody v erytrocytech, zvýšenou deformovatelnost srpkovitých buněk a
změněnou adhezi erytrocytů k endotelu.

Navíc hydroxykarbamid způsobuje bezprostřední inhibici syntézy DNA, kdy působí jako inhibitor
ribonukleotid reduktázy, aniž by narušoval syntézu kyseliny ribonukleové nebo proteinu.

Farmakodynamické účinky
Vedle proměnlivé korelace mezi snížením četnosti krizí a zvýšením HbF měl největší korelaci se
snížením četnosti krizí cytoredukční účinek hydroxykarbamidu, zejména snížení neutrofilů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Téměř ve všech klinických studiích prováděných u syndromu srpkovitých buněk hydroxykarbamid
snižoval četnost výskytu vazookluzivních příhod u dětí a u dospělých o 40 % až 80 %. Stejný pokles
byl pozorován u počtu hospitalizací a počtu dnů strávených hospitalizací v léčených skupinách.
V několika studiích se při užívání hydroxykarbamidu rovněž snížila roční frekvence syndromu
akutního hrudníku o 25 až 68 %. Syndrom akutního hrudníku je častou život ohrožující komplikací
syndromu srpkovitých buněk a vyznačuje se bolestí hrudníku, horečkou nebo dyspnoí s recentním
infiltrátem na rentgenovém snímku hrudníku.
U pacientů zůstávajících na léčbě hydroxykarbamidem po dobu více než 8 let byla prokázána setrvalá
klinická prospěšnost.

U 1 906 pacientů zařazených do kohortové studie ESCORT HU bylo po dvanácti a čtyřiadvaceti
měsících léčby hydroxykarbamidem a ve srovnání s výchozím stavem pozorováno významné zvýšení
hladiny Hb roce léčby došlo k významnému snížení počtu bolestivých krizí trvajících > 48 h u dospělýchdospělýchhydroxykarbamidu u dospělých a dětí pozorovaný ve studii ESCORT-HU byl konzistentní s
předchozími publikovanými údaji a bez nových rizik
Pediatrická populace
Ve studii NOHARM randomizovány k podávání hydroxykarbamidu jednou denně v dávce 20 ± 2,5 mg/kg po dobu 12 měsíců. Složený klinický výsledek související s
SCD krevní transfuzeriziko zvýšeného výskytu infekcí u dětí s lékem vyvolanou neutropenií, ten byl ve studii NOHARM
vzácný a nelišil se při léčbě hydroxyureou oproti placebu.

Na konci studie NOHARM byly děti zařazeny do rozšiřující studie NOHARM přiřazeny v poměru 1:1 k podávání hydroxykarbamidu ve fixní standardní dávce Randomizováno bylo 187 dětí: 94 s eskalací dávky zjištěno zvýšení hladiny Hb Klinické nežádoucí příhody jakéhokoli stupně byly častější ve skupině s fixní dávkou, včetně všech
příhod souvisejících se srpkovitým syndromem bolestivé krize zásadních lékařských zákroků byl rovněž nižší ve skupině s eskalací dávky oproti skupině s fixní
dávkou, a to jak v případě transfuzí
U kojenců se SS/Sb0 ve věku 9-23 měsíců byl v randomizované kontrolované studii Baby Hug hlášen
pokles epizod bolesti hrudníku srovnání s placebem ESCORT HU došlo v průběhu jednoho roku ke snížení počtu vazookluzivních krizí: -42 % a
hospitalizací: -55 % ve srovnání s jedním rokem před zařazením do studie U této populace je třeba nadále stanovit poměr přínosů a rizik a dlouhodobou bezpečnost.

V nekontrolované kohortové studii ESCORT HU měla podskupina 27 pediatrických pacientů s těžkou
chronickou anémií léčených přípravkem Siklos po dobu 12 měsíců výchozí hladinu hemoglobinu nižší
než 7 g/dl. Z nich pouze 6 většiny pacientů velkému podílu chybějících údajů, možnosti regrese k průměru a k tomu, že nebylo možné vyloučit
vliv transfuzí, nelze z této nekontrolované studie učinit žádné spolehlivé závěry o účinnosti.