Sangona Farmakodynamické vlastnosti

Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu-II (typy AT
1). Angiotenzin II, což je mocný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotenzinového systému a
důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor AT1, který se
nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který
vykazuje několik důležitých biologických reakcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu.
Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT
1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 blokují všechny fyziologicky významné účinky angiotenzinu
II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité
pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nepotencuje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotenzinem II ke zvýšení aktivity reninu v plasmě (plasma renin activity - PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plasmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a
angiotenzinu II během tří dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT
1, než k receptoru AT
2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40-krát účinnější než losartan.
Hypertenzní studie

V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po
dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován.
Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného až 6 hodin po dávce.
Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
srdeční frekvenci.
Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.
Studie LIFE
Studie „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ [LIFE] byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou na 9193 hypertenzních
pacientech ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG.
Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do
skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku
(< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté
dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotenzinu II nebo betablokátorů.

Střední hodnota doby následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou
skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního
složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem ke 13,0% snížení rizika
(p=0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77 - 0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení
incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63 – 0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Rasa
Ve studii LIFE černošští pacienti léčení losartanem měli vyšší riziko, že budou stiženi primárním
složeným kritériem účinnosti, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarktem myokardu,
kardiovaskulární smrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, než černošští pacienti léčení atenololem.
Výsledky pozorované u losartanu v porovnání s atenololem ve studii LIFE týkající se kardiovaskulární
morbidity/mortality se proto nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory.
Studie RENAAL
Studie „Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotenzin II Receptor Antagonist Losartan “
(RENAAL) byla kontrolovanou klinickou studií provedenou v celém světě na 1513 pacientech
s diabetem typu 2 s proteinurií, s hypertenzí nebo bez ní. 751 pacientů bylo léčeno losartanem.

Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky draselné soli losartanu přesahující přínosy snížení
krevního tlaku.

Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3 – 3,0 mg/dl byli randomizováni do skupiny léčené
losartanem v dávce 50 mg jednou denně, v případě potřeby titrované, k dosažení odpovědi krevního
tlaku, nebo do skupiny léčené placebem, na pozadí konvenční antihypertenzní terapie s vyloučením
ACE inhibitorů a antagonistů angiotenzinu II.

Zkoušející byli instruováni tak, aby titrovali hodnocenou medikaci na 100 mg denně podle potřeby; % pacientů užívalo dávku 100 mg denně po většinu doby. V obou skupinách byla jako doplňková
léčba v závislosti na požadavcích povolena další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciového
kanálu, blokátory alfa a beta receptorů a rovněž centrálně působící antihypertenziva). Pacienti byli
sledováni po dobu až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).
Primárním kritériem účinnosti použitým ve studii bylo složené kritérium účinnosti skládající se z
dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminálního selhání ledvin (potřeba dialýzy nebo
transplantace) nebo smrti.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla
k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního složeného hodnoceného
parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního
hodnoceného parametru, výsledky také ukázaly významné snížení rizika ve skupině léčené
losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006) 28,6%
snížení rizika terminálního selhání ledvin (p = 0,002) 19,9% snížení rizika terminálního selhání ledvin
nebo smrti (p = 0,009) 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérového kreatininu nebo terminálního
selhání ledvin (p = 0,01).

Incidence smrti ze všech příčin se mezi oběma léčenými skupinami statisticky významně nelišila.
V této studii byl losartan celkově dobře snášen, jak dokazuje podobná incidence ukončení léčby
v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

Studie HEAAL
Studie „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotenzin II Antagonist Losartan“ (HEAAL) byla
kontrolovanou celosvětovou klinickou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se
srdečním selháním (NYHA třídy II-IV), kteří nesnášeli léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo losartanem 150 mg, a to na
pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem studie bylo složené
kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p=0,027 95% interval spolehlivosti 0,82-0,99) v počtu
pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. To bylo přisouzeno zejména snížení
incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko
hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p=0,025 95%
interval spolehlivosti 0,76-0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně
nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalemie byli častější ve skupině léčené 150 mg, než ve
skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně
četnějšímu přerušení léčby.

Studie ELITE I a ELITE II
Ve studii ELITE trvající více než 48 týdnů a provedené na 722 pacientech se srdečním selháním (třída
NYHA II-IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými
kaptoprilem, pokud jde o primární kritérium účinnosti spočívající v dlouhodobé změně renálních
funkcí. Zjištění vyplývající ze studie ELITE, že v porovnání s kaptoprilem losartan snižoval riziko
mortality, nebylo následnou studií ELITE II, která je popsána dále, potvrzeno.
Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na
25 mg, poté na 50 mg jednou denně) porovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně
(zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním kritériem
účinnosti u této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin.

V této studii bylo sledováno 3152 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) po dobu téměř
dvou let (medián: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril při snižování mortality
ze všech příčin. Primární kritérium účinnosti nevykázalo ve snižování mortality ze všech příčin žádný
statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem.

V obou komparátorem kontrolovaných (nikoli placebem kontrolovaných) klinických studiích
provedených na pacientech se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než snášenlivost
kaptoprilu, měřeno na základě významně nižší míry ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám a
významně nižší frekvenci kašle.

U malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečním selháním) užívající betablokátory při zahájení
bylo ve studii ELITE II pozorováno zvýšení mortality.

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteron systému (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
Pediatrická hypertenze
Antihypertenzní účinek losartanu byl stanoven v klinickém hodnocení zahrnujícím 177 hypertenzních
pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací
> 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg
losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na
konci třítýdenního období podávání losartanu jednou denně snížilo minimální krevní tlak způsobem
závislým na dávce.

Celkově zde byla pozorována odpověď závislá na dávce. Vztah závislosti odpovědi na dávce byl velmi
zřetelný ve skupině léčené nízkou dávkou v porovnání se skupinou léčenou střední dávkou (období I:
-6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), nicméně byl oslaben při porovnání skupiny léčené střední dávkou se
skupinou léčenou vysokou dávkou (období I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nezdá se, že by
nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/ kg,
poskytovaly konzistentní antihypertenzní účinek.

Tyto výsledky byly potvrzeny během období II studie, kdy pacienti byli po třech týdnech léčby
randomizováni do skupin pokračujících v léčbě losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení
krevního tlaku v porovnání s placebem byl největší u skupiny léčené střední dávkou (6,70 mm Hg
u střední dávky vs. 5,38 mmHg u vysoké dávky). Vzestup minimálního diastolického krevního tlaku
byl však v každé skupině u pacientů léčených placebem a u pacientů pokračujících v léčbě losartanem
v nejnižší dávce stejný, což znovu naznačuje, že nejnižší dávka v žádné skupině nemá významný
antihypertenzní účinek.

Dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá
účinnost antihypertenzní léčby losartanem v dětství na snižování kardiovaskulární morbidity
a mortality rovněž nebyla stanovena.

U hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a
aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii.
Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči/kreatinin ≥0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=30) nebo amlodipinem (n=30).
Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem
(n=122) nebo placebem (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do
maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do
maximální dávky 5 mg za den).

Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení
výchozích hodnot proteinurie o 36 % v porovnání s 1 % nárůstem u skupiny léčené
placebem/amlodipinem (p≤0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky
významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5 % (95% interval spolehlivosti -
29,9;-51,1) v porovnání s +2,4 % (95% interval spolehlivosti -22,2;14,1) ve skupině léčené
amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené
losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U
normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/-
3,4 mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána
žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu
krevního tlaku.

Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly studovány po dobu 3 let v otevřené rozšířené
bezpečnostní fázi stejné studie, do které byli přizváni všichni pacienti absolvující 12-ti týdenní
základní studii. Celkem se zúčastnilo otevřené rozšířené fáze 268 pacientů, kteří byli randomizováni
do skupiny užívající losartan (N=134) nebo enalapril (N=134) a 109 pacientů bylo ≥ 3 roky sledováno
(předem specifikovaný koncový bod u > 100 pacientů, kteří dokončili 3 roky sledování v
prodlouženém období). Dávkovací rozmezí, podle uvážení lékaře, bylo u losartanu 0,30 až 4,mg/kg/den a u enalaprilu 0,02 až 1,13 mg/kg/den. Maximální denní dávka 50 mg pro <50 kg tělesné
hmotnosti a 100 mg pro >50 kg nebyla překročena u většiny pacientů během prodloužené fáze studie.

V souhrnu, výsledky bezpečnostního rozšíření ukázaly, že losartan byl dobře tolerován a vedl za roky k trvalému poklesu proteinurie bez znatelné změny v rychlosti glomerulární filtrace (GFR). U
normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril číselně vyšší efekt v porovnání s losartanem u
proteinurie (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) vs. -16,6% (95% CI -34,9; -6,8)) a u GFR (9,4 (95% CI 0,4;
18,4) vs. -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m2). U hypertenzních pacientů (n=49) měl losartan
číselně vyšší efekt u proteinurie (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) vs. -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) a
GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) vs. -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m2.

Byla provedena otevřená, klinická studie hledající optimální dávku (dose-ranging) s cílem prostudovat
bezpečnost a účinnost losartanu u pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 měsíců až 6 let.
Celkově 101 pacientů bylo randomizováno do jedné ze tří různých skupin užívajících nezaslepenou
počáteční dávku losartanu: nízká dávka 0,1 mg/kg/den (n=33), střední dávka 0,3 mg/kg/den (n=34)
nebo vysoká dávka 0,7 mg/kg/den (n=34). Mezi těmito pacienty bylo identifikováno 27 dětí ve věku až 23 měsíců. Léčba užívaná ve studii byla titrována na vyšší dávku ve 3., 6. a 9. týdnu u pacientů,
kteří nedosáhli cílového tlaku krve a kteří ještě neužívali maximální dávku losartanu (1,4 mg/kg/den,
nesmí být překročeno 100 mg/den).

Z 99 pacientů léčených studovanou medikací, 90 pacientů pokračovalo v prodloužení studie s
následnými návštěvami každé 3 měsíce. Průměrná délka léčby činila 264 dní.

Celkově, průměrné snížení tlaku krve z výchozí hodnoty bylo podobné ve všech léčených skupinách
(změna oproti výchozí hodnotě u systolického krevního tlaku byla ve 3. týdnu -7,3 mmHg, u skupiny
užívající nízkou dávku, respektive -7,6 a -6,7 mmHg, u skupiny užívající střední dávku a vysokou
dávku, v uvedeném pořadí; snížení z výchozí hodnoty u diastolického tlaku ve 3. týdnu bylo -8,mmHg u skupiny užívající nízkou dávku, respektive -5,1 a -6,7 mmHg u skupiny užívající střední
dávku a vysokou dávku, v uvedeném pořadí), nicméně nedošlo ke statisticky významné na dávce
závislé odpovědi systolického a diastolického tlaku.

Losartan ve vysokých dávkách jako je 1,4 mg/kg, byl obecně u hypertenzních dětí ve věku 6 měsíců
až 6 let po 12 týdnech léčby dobře snášen. Celkový bezpečnostní profil byl mezi léčenými skupinami
srovnatelný.