Ryeqo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu jsou shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6. Farmakokinetické parametry jedné dávky relugolixu, estradiolu, celkového estronu a
norethisteronu u žen po menopauze
Relugolix Estradiol Nekonjugovaný
estron Norethisteron
AUC0-∞
Cmax Tmax Terminální t1/2 Zkratky: AUC0∞ = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od času 0 extrapolovaná do nekonečna;
Cmax = maximální pozorovaná koncentrace; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = norethisteron; Tmax = čas do
maximální pozorované koncentrace; t1/2 = poločas
Poznámka: Tato tabulka obsahuje farmakokinetické parametry upravené podle výchozí úrovně pro estradiol
a nekonjugovaný E1. Jsou uvedeny aritmetické průměry a standardní odchylky s výjimkou parametru tmax, kde je
uveden medián a rozpětí a NET a v jednotkách pg*h/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Parametr Cmax je uváděn
v jednotkách ng/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1.

Farmakokinetické parametry relugolixu, estradiolu po menopauze jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7. Farmakokinetické parametry více dávek relugolixu, estradiolu, celkového estronu
a norethisteronu u žen před menopauzou
Relugolix Estradiol Nekonjugovaný
estron Norethisteron
AUC0-Cmax Tmax Efektivní t1/2 Zkratky: AUC024 = plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase během dávkového intervalu Cmax = maximální pozorovaná koncentrace; E1 = estron; E2 =estradiol; NET = norethisteron; Tmax = čas do
maximální pozorované koncentrace.
Poznámka: jsou uvedeny aritmetické průměry a standardní odchylky s výjimkou parametru Tmax, kde je uveden
medián a rozpětí a v jednotkách pg*h/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Parametr Cmax je uváděn v jednotkách
ng/ml pro relugolix a NET a v jednotkách pg/ml pro nekonjugovaný E2 a nekonjugovaný E1. Efektivní poločas
pro relugolix je odhadován z akumulačních poměrů na základě hodnot AUC po podání několika dávek
relugolixu o síle 40 mg.

Absorpce

Absorpce relugolixu po perorálním podání je primárně zprostředkována efluxním transportérem Pgp,
pro který je relugolix substrátem. Po perorálním podání je relugolix rychle absorbován a dosahuje
počátečního vrcholu za 0,25 hodin po dávce s jednou nebo několika následnými absorpčními vrcholy
během 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost relugolixu je 11,6 %. Po podání přípravku
Ryeqo s velmi tučným, vysoce kalorickým jídlem se snížily hodnoty AUC0-∞ a Cmax pro relugolix
o 38 %, resp. 55 % v porovnání se stavem na lačno.

Po perorálním podání jedné dávky přípravku Ryeqo na lačno se koncentrace nekonjugovaného
estradiolu mírně zvyšují společně s průměrnými koncentracemi, přičemž vrcholové koncentrace se
dosahuje 8 hodin po dávce. Po podání přípravku Ryeqo po zkonzumování velmi tučného, vysoce
kalorického jídla nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky jídla na expozici estradiolu
nebo metabolitům estrogenu.

Po perorálním podání prochází norethisteron-acetát rychlou biotransformací ve střevě a játrech na
norethisteron NET prvotně kvantifikovatelné 0,5 hodin po dávce, poté se rychle zvyšovaly, když průměrné
koncentrace dosahovaly vrcholových koncentrací do 1 hodiny.

Účinky potravy
Podání s potravou vedlo ke snížení parametrů AUC a Cmax pro relugolix o 38 %, resp. 55 % oproti
podání na lačno; nicméně snížení expozice relugolixu není považováno za klinicky významné. Nebyly
pozorovány žádné klinicky významné účinky potravy na expozici estradiolu, metabolitům estrogenu
nebo norethisteronu.

Distribuce

Relugolix je z 68 % až 71 % vázán na proteiny lidské plazmy s průměrným poměrem plné krve a
plazmy 0,78. Estradiol a norethisteron cirkulující v krvi se vážou v podobném rozsahu na globulin
vázající pohlavní hormony zůstává nevázané. Zdánlivý distribuční objem dostupnosti po intravenózním podání ukazuje, že relugolix se široce distribuuje do tkání. Distribuce
exogenního a endogenního estradiolu je podobná. Estrogeny jsou rozsáhle distribuovány do těla a
obecně se nacházejí ve vyšších koncentracích v cílových orgánech pohlavního hormonu.

Biotransformace

Studie in vitro ukazují, že primárními enzymy CYP přispívajícími k celkovému jaternímu oxidačnímu
metabolismu relugolixu byly CYP3A4/5 s oxidativními metabolity, metabolit-A a metabolit-B zformované enzymem CYP3A4/5, resp.
CYP2C8.

Metabolismus exogenního a endogenního estradiolu je podobný. K metabolismu estradiolu dochází
zejména v játrech a ve střevě, ale i v cílových orgánech a tento proces zahrnuje zformování méně
aktivních nebo neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a několika sulfátů a
glukuronidů estrogenu. Estrogeny se vylučují do žluči, hydrolyzované a reabsorbované
estradiolu zahrnuje enzymy cytochromu P450, zejména CYP1A2, CYP1A2 CYP3A4, CYP3A5 a dále CYP1B1 a CYP2C9.

Nejdůležitějšími metabolity norethisteronu jsou izomery 5alfa-dihydro-norethisteron a
tetrahydronorethisteron, které se vylučují zejména močí jako sulfátové nebo glukuronidové konjugáty.

Eliminace

Po absorpci je přibližně 20 % relugolixu eliminováno jako nezměněná aktivní látka močí a 80 %
je eliminováno metabolizmem několika méně významnými metabolickými cestami a/nebo biliární
sekrecí nezměněné aktivní látky. Přibližně 38 % podané dávky se vylučuje ve formě metabolitů
je primárním metabolitem ve stolici
Průměrný poločas eliminace terminální fáze jedné dávky tablety Ryeqo je v 61,5 hodin, 16,6 hodin a 10,9 hodin v uvedeném pořadí. Ustáleného
stavu relugolixu je dosaženo po 12 až 13 dnech podávání jednou denně. Míra akumulace relugolixu při
podávání jednou denně je přibližně dvojnásobek, přičemž odráží efektivní poločas přibližně 25 hodin a
podporuje podávání relugolixu jednou denně.

Akumulace E2 a NET při podávání jednou denně jsou hlášeny na úrovni 33 % až 47 %, ačkoli při
současném podávání s relugolixem, což je slabý induktor střevního zprostředkovaného enzymem CYP3A, se očekává podobná nebo o něco nižší akumulace E2.

Linearita/nelinearita

Relugolix je spojován s více než proporcionálním zvýšením expozice s ohledem na dávku v rozmezí
dávek od 1 do 80 mg, což je nejvýraznější při dávkách vyšších než 20 mg; a předpokládá se, že souvisí
se saturací intestinálního Pgp, což vede ke zvýšení perorální biologické dostupnosti.
Farmakokinetika relugolixu po podání 40 mg relugolixu jednou denně je časově nezávislá.

Zvláštní skupiny pacientek

Farmakokinetické parametry jedné dávky se nelišily pro japonské a kavkazské zdravé subjekty, což
ukazuje, že se ve farmakokinetice relugolixu neprojevuje citlivost dle etnické příslušnosti. Analýza PK
populace ukazuje, že nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici relugolixu na základě věku,
rasy nebo etnické příslušnosti, tělesné hmotnosti nebo BMI. Protože estradiol i norethisteron-acetát
jsou dobře známými složkami kombinovaných hormonálních přípravků, nebyly prováděny žádné
studie na zvláštních skupinách pacientek.

Porucha funkce ledvin
Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám s těžkou poruchou funkce ledvin se expoziční
hodnoty AUC0-∞ a Cmax relugolixu zvýšily v porovnání se zdravými kontrolními subjekty s normální
funkcí ledvin 1,5x a 1,1x. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám se středně těžkou
poruchou funkce ledvin se expoziční hodnoty AUC0-∞ a Cmax relugolixu zvýšily v porovnání se
zdravými kontrolními subjekty s normální funkcí ledvin 1,5x. Lehká porucha funkce ledvin nebyla
výraznou společnou proměnnou pro kterýkoli z farmakokinetických parametrů relugolixu ve
farmakokinetickém modelu populace. Ačkoli je potřeba dávat pozor při léčbě pacientek se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin přípravku Ryeqo u pacientek s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin bod 4.2Vliv onemocnění ledvin v konečném stadiu s hemodialýzou nebo bez ní na farmakokinetiku
estradiolu, norethisteronu a relugolixu, složek přípravku Ryeqo, u žen po menopauze nebyl posuzován.
Množství relugolixu, estradiolu nebo norethisteronu odstraněné hemodialýzou není známé.

Porucha funkce jater
Přípravek Ryeqo se nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater U pacientek s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater žádné úpravy dávky přípravku Ryeqo. Po podání jedné 40mg dávky relugolixu pacientkám s lehkou
poruchou funkce jater se parametry AUC0-∞ a Cmax relugolixu snížily v porovnání se zdravými
kontrolními subjekty s normální funkcí jater o 31 %, resp. 24 %. Po podání jedné 40mg dávky
relugolixu pacientkám se středně těžkou poruchou funkce jater se v porovnání se zdravými
kontrolními subjekty s normální funkcí jater parametr AUC0-∞ relugolixu snížil o 5 % a Cmax
zvýšil 1,2x.