Ryeqo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a jejich analoga, antagonisté
gonadoliberinu, ATC kód: H01CC
Mechanismus účinku

Relugolix je nepeptidový antagonista gonadoliberinu, který se váže na receptory pro gonadoliberin
v přední části hypofýzy a inhibuje je. U lidí inhibice receptoru pro gonadoliberin vede k poklesu
uvolňování luteinizačního hormonu hypofýzy úměrnému dávce. Následkem toho se snižují koncentrace LH a FSH v krevním oběhu.
Snížení koncentrací FSH zabraňuje růstu a vývoji folikulů, čímž se snižuje produkce estrogenu.
Prevence zvýšení LH zabraňuje ovulaci a vývoji žlutého tělíska, což znemožňuje produkci
progesteronu. Proto přípravek Ryeqo zajišťuje přiměřenou antikoncepci, pokud se užívá minimálně
měsíc
Estradiol je stejný jako endogenně produkovaný hormon a je potentním agonistou podtypů
nukleárního estrogenového receptoru s hypoestrogenním stavem, jako jsou například vazomotorické příznaky a úbytek kostní denzity.

Norethisteron-acetát je syntetický progestogen. Protože estrogeny podporují růst endometria,
neoponované estrogeny zvyšují riziko hyperplazie endometria a rakoviny. Přidání progestogenu
snižuje estrogenem indukované riziko hyperplazie endometria u žen bez hysterektomie.

Farmakodynamické účinky

Účinky na hormony hypofýzy a ovarií
Po podání relugolixu jsou pozorovány rychlé poklesy koncentrací cirkulujícího LH, FSH a estradiolu
v závislosti na dávce. Téměř maximální poklesy koncentrací estradiolu jsou zaznamenány při dávce
40 mg do postmenopauzálního rozmezí. Napříč klinickými studiemi byly konzistentně udržovány
průměrné koncentrace estradiolu minimálně o 10 pg/ml vyšší s přípravkem Ryeqo než u samotného
relugolixu. V klinických studiích fáze 3 s přípravkem Ryeqo byly střední koncentrace před podáním
estradiolu po 24 týdnech přibližně 33 pg/ml, což odpovídá koncentrací estradiolu související s časnou
folikulární fází menstruačního cyklu. Hladiny progesteronu byly pomocí přípravku Ryeqo udržovány
na hodnotě < 3,0 ng/ml.

Účinky na ovulační funkci
Ve studii s jednou kohortou zdravých žen před menopauzou potlačilo podávání přípravku Ryeqo
jednou denně po dobu 84 dnů významně folikulární růst po celou dobu 84denní léčby dominantní velikost folikulu přibližně 6 mmovulace potlačena u 100 % žen. Po vysazení léčby se u všech posuzovaných žen ovulace do 43 dnů
Účinnost a bezpečnost po dobu 24 týdnů
Účinnost a bezpečnost přípravku Ryeqo podávaného jednou denně byly hodnoceny ve dvou
opakovaných, 24týdenních, multinárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných studiích u pacientek ve věku 18–50 let se silným menstruačním krvácením spojeným s
děložními myomy. U pacientek se vyžadovalo, aby měly děložní myomy potvrzeny ultrazvukem a
objem ztráty krve při menstruaci
Obě studie měly 3 léčebná ramena: Ženy byly randomizovány tak, aby dostávaly relugolix
40 mg + estradiol 1 mg a norethisteron-acetát 0,5 mg placebo po dobu 24 týdnů, nebo relugolix 40 mg po dobu 12 týdnů, po nichž následoval souběžně
podávaný relugolix 40 mg s E2/NETA po dobu 12 týdnů. Střední věk žen byl 42 let a průměrný index
tělesné hmotnosti byl 31,7 kg/m2. Přibližně 49,4 % žen byly černošky, 44,7 % bělošky a 5,9 % bylo
jiných ras.

Snížení silného menstruačního krvácení
V obou studiích bylo ve prospěch žen léčených přípravkem Ryeqo ve srovnání s placebem pozorováno
statisticky významně vyšší procento reagujících pacientek, definované jako objem MBL < 80 ml a
alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě pozorováno již při prvním hodnocení související s krvácením jsou uvedeny v tabulce 4. Všechny klíčové sekundární cílové ukazatele prošly
alfa kontrolou.

Tabulka 4. Výsledky primárního a vybraného sekundárního hodnocení účinnosti ve studii 1 a ve
studii Studie 1 Studie Ryeqo
Placebo
Ryeqo
Počet pacienteka,b 94 Počet pacientek < 80 ml 97 Počet pacientek snížením objemu MBL 101 Počet pacientek s amenoreoub,c 67 Počet pacientek se zlepšením hladin
hemoglobinu o > 2 g/dld
15 Počet pacientek dosáhly NRS ≤ 1b,e 25 Procentuální změna objemu
primárního děložního myomu 12,4 Procentuální změna děložního
objemu 12,9 a Reagující pacientka je definována jako žena, která za posledních 35 dnů léčby dosáhla jak objemu MBL
< 80 ml, tak alespoň 50% snížení objemu MBL oproti výchozí hodnotě.
b Hodnota p < 0,0001 je srovnání přípravku Ryeqo vs. placeba stratifikovaného podle výchozího objemu MBL
c Amenorea je definována jako hlášená amenorea, špinění nebo zanedbatelné krvácení dodržování eDiary při 2 po sobě jdoucích návštěvách.
d U pacientek s výchozí hladinou hemoglobinu ≤ 10,5 g/dl
e U pacientek se střední nebo silnou bolestí na počátku léčby
Zkratky: E2 = estradiol; MBL = ztráta krve při menstruaci; NETA = norethisteron-acetát; NRS = číselná stupnice
hodnocení; UFS-QoL = symptom děložního myomu a kvalita života

Měření kostní denzity Účinek přípravku Ryeqo na BMD byl hodnocen pomocí DXA každých 12 týdnů. Celkem 477 žen,
které dokončily 24týdenní pivotní studie s jedním ramenem v délce 28 týdnů 228 žen, které dokončily prodlouženou studii, se zúčastnilo dodatečné 52týdenní studie
přípravku Ryeqo
Tabulka 5. Měření kostní minerální denzity Ryeqo
Placebo
Bederní páteř Studie 1 a 2
Počáteční
n 163 LS mean 1,2 1,
12. týden
n 145 % změny LS meana 0,368 0,
24. týden
n 153 % změny LS meana -0,229 0,
Studie 3 Ryeqo

Placebo Ryeqo

36. týden
n 154 % změny LS meana -0,726 -0,
52. týden
n 132 % změny LS meana -0,804 -0,
Randomizovaná vyřazovací
studie
Ryeqo

Placebo

Týden 104
n 82 % změny LS meanb 0,81 0,Zkratky: LS mean = metoda nejmenších čtverců; E2 = estradiol; NETA = norethisteron-acetát
a % změna od výchozí hodnoty
b % změna od 52. týdne

Ve skupině s přípravkem Ryeqo byly procentní změny hodnoty LS mean od výchozí hodnoty BMD do
36. týdne a 52. týdne v oblasti bederní páteře 0,73, respektive 0,80 %. Zatímco horní hranice 95 % CI
v 52. týdnu byla pod 0, průměrná změna od výchozí hodnoty nebyla považována za klinicky
významnou, protože dolní hranice zůstala vyšší než 2,2 %, prahová hodnota byla považována za
klinicky významnou. Skupina s placebem, která následně dostala přípravek Ryeqo po 24 týdnech
léčby placebem, vykázala v bederní páteři podobnou procentuální změnu BMD od výchozí hodnoty.
Během randomizované vyřazovací studie byla průměrná procentuální změna LS ve srovnání s
hodnocením v 52. týdnu ve skupině léčené přípravkem Ryeqo 0,81 %, zatímco u pacientek, které
dokončily 104 týdnů léčby přípravkem Ryeqo, byla průměrná procentuální změna LS oproti výchozí
hodnotě 0,04 %
Měření BMD po dobu 12 týdnů u žen léčených monoterapií relugolixem
U žen léčených monoterapií relugolixem po dobu 12 týdnů se ve studiích 1 a 2 snížila hodnota BMD
v bederní páteři oproti výchozím hodnotám o 2,0 %, respektive o 1,92 %. Rozdíl v procentuální změně
BMD mezi ženami léčenými přípravkem Ryeqo a monoterapií relugolixem ve 12. týdnu byl statisticky
významný, což ukazuje účinnost použití relugolixu v kombinaci s E2/NETA úbytku kostní hmoty.

Ke srovnání účinků přípravku Ryeqo na procentuální změnu BMD v průběhu 52týdenní léčby byla
provedena observační studie neléčených žen s děložními myomy s cílem charakterizovat
longitudinální BMD u premenopauzálních žen ve věku 18–50 let Procentuální změny BMD u přípravku Ryeqo po dobu až 52týdenní léčby jsou konzistentní s těmi,
které byly pozorovány v této věkově přizpůsobené skupině premenopauzálních žen s děložními
myomy. Průměrné procentuální změny BMD během 52 týdnů naznačily mírný pokles BMD ve
věkových skupinách od 35 let, který byl jen mírně nižší u žen, které dostaly přípravek Ryeqo, ve
srovnání se ženami této věkové skupiny ve studii přirozené anamnézy.

Účinky na endometrium
Podskupina žen podstoupila na začátku a v 24. týdnu a v 52. týdnu biopsii endometria. Nebyly zjištěny
žádné případy hyperplazie endometria.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ryeqo u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu leiomyomů dělohy o použití u dětí viz bod 4.2