Rumixafen Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast je u člověka rozsáhle metabolizován, přičemž vzniká hlavní farmakodynamicky
aktivní metabolit, roflumilast N-oxid. Jelikož roflumilast i roflumilast N-oxid přispívají k
inhibičnímu účinku na PDE4 in vivo, farmakokinetické úvahy jsou založeny na celkovém
inhibičním účinku na PDE4 (tj. celková expozice roflumilastu a roflumilast N-oxidu).

11/14

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost roflumilastu po podání perorální dávky 500 mikrogramů
činí přibližně 80 %. Maximální plazmatické koncentrace roflumilastu je obvykle dosaženo
přibližně za hodinu po podání (rozmezí 0,5 až 2 hodiny) nalačno. Maximální koncentrace
metabolitu N-oxidu je dosaženo asi za osm hodin (rozmezí 4 až 13 hodin). Konzumace
jídla neovlivňuje celkový inhibiční účinek na PDE4, ale prodlužuje dobu do nástupu
maximální koncentrace (tmax) roflumilastu o jednu hodinu a snižuje Cmax přibližně o 40 %.
Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nejsou ovlivněny.

Distribuce
Vazba roflumilastu na proteiny krevní plazmy je přibližně 99 % a roflumilast N-oxidu 97 %.
Distribuční objem jedné dávky 500 mikrogramů roflumilastu činí asi 2,9 l/kg. Vzhledem
k fyzikálně-chemickým vlastnostem se roflumilast rychle distribuuje do orgánů a tkání včetně
tukové tkáně u myší, morčat a potkanů. Časná distribuční fáze s významnou penetrací do
tkání je následována významnou fází eliminace z tukové tkáně, nejpravděpodobněji v
důsledku významné degradace původní látky na roflumilast N-oxid. Tyto studie u potkanů s
radioaktivně označeným roflumilastem také naznačují nízký přestup přes hematoencefalickou
bariéru. Neexistují důkazy specifické kumulace či retence roflumilastu nebo jeho metabolitů v
orgánech a tukové tkáni.

Biotransformace
Roflumilast je rozsáhle metabolizován reakcemi fáze I (cytochrom P450) a fáze II
(konjugace). N-oxid je hlavním metabolitem pozorovaným v plazmě u člověka. Plazmatická
AUC metabolitu N-oxidu je průměrně asi 10x vyšší než plazmatická AUC roflumilastu. Proto
je N-oxid považován za hlavního účastníka celkového inhibičního účinku na PDE4 in vivo.

In vitro studie a klinické studie interakcí nasvědčují tomu, že metabolizace roflumilastu na
jeho metabolit N-oxid je zprostředkována CYP1A2 a 3A4. Na základě dalších in vitro
výsledků získaných na lidských jaterních mikrozomech neinhibují terapeutické plazmatické
koncentrace roflumilastu a roflumilast N-oxid CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1, 3A4/5 či 4A9/11. Proto existuje jen nízká pravděpodobnost relevantních interakcí s
látkami metabolizovanými těmito enzymy cytochromu P450. Kromě toho in vitro studie
neprokázaly indukci CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 nebo 3A4/5 a pouze slabou indukci
CYP2B6 roflumilastem.

Eliminace
Plazmatická clearance po krátkodobé intravenózní infuzi roflumilastu je asi 9,6 l/hod. Po
perorální dávce je střední plazmatický efektivní poločas roflumilastu přibližně 17 hodin a
jeho metabolitu
N-oxidu přibližně 30 hodin. Rovnovážné plazmatické koncentrace roflumilastu jsou dosaženy
přibližně za 4 dny a jeho metabolitu N-oxidu přibližně za 6 dnů po dávkování jednou denně.
Po intravenózním či perorálním podání radioaktivně značeného roflumilastu bylo asi 20 %
radioaktivity zjištěno ve stolici a 70 % v moči ve formě neaktivních metabolitů.

Linearita/Nelinearita
Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu je úměrná dávce v rozmezí
dávek 250 až 1000 mikrogramů.

Zvláštní populace
U starších osob, žen a osob jiné než bílé barvy pleti byl celkový inhibiční účinek na PDEzvýšen. Celkový inhibiční účinek na PDE4 byl mírně snížen u kuřáků. Žádné z těchto
změn nebyly považovány za klinicky významné. U těchto pacientů se nedoporučuje
žádná úprava dávky.

12/14
Kombinace faktorů, např. nekuřačka černé pleti, může vést ke zvýšení expozice a
trvalé nesnášenlivosti. V takovém případě je třeba léčbu roflumilastem
přehodnotit (viz bod 4.4).

Ve studii RO-2455-404-RD bylo zjištěno, že ve srovnání s celkovou populací je celkový
inhibiční účinek na PDE4 stanovený z volných frakcí ex vivo o 15 % vyšší u pacientů ≥ let a o 11 % vyšší u pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Celkový inhibiční účinek na PDE4 se snížil o 9 % u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu 10-30 ml/min). Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika roflumilastu v dávce 250 mikrogramů jednou denně byla hodnocena u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater stupně A a B dle Child-Pugh
klasifikace. U těchto pacientů se celkový inhibiční účinek na PDE4 snížil asi o 20 % u
stupně A dle Child-Pugh klasifikace a asi o 90 % u stupně B dle Child-Pugh klasifikace.
Simulace nasvědčují úměrnosti dávky 250 a 500 mikrogramů roflumilastu u pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s poškozením stupně A dle
Child-Pugh klasifikace je nutná opatrnost (viz bod 4.2). Pacienti se středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkce jater stupně B či C dle Child-Pugh klasifikace nesmí roflumilast
užívat (viz bod 4.3).