Roticox Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby, ATC kód:
M01AH
Mechanismus účinku

Etorikoxib je v rámci klinických dávek perorálním selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 (COX-
2).

V klinických farmakologických studiích vykazoval etorikoxib při dávkách do 150 mg denně na dávce
závislou inhibici COX-2 bez inhibice COX-1. Etorikoxib nebránil syntéze prostaglandinů v žaludku
a neměl vliv na funkci krevních destiček.

Cyklooxygenáza je odpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly zjištěny dvě izoformy, COX-1 a COX-
2. COX-2 je izoformou enzymu, o němž se zjistilo, že je indukován prozánětlivými podněty a byla
vyslovena domněnka, že je převážně odpovědný za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu
a horečky. COX-2 se podílí i na ovulaci, implantaci a uzavření ductus arteriosus, regulaci funkce
ledvin a na funkcích centrálního nervového systému (indukce horečky, vnímání bolesti a kognitivní
funkce). Může hrát úlohu i při hojení vředů. Přítomnost COX-2 byla zjištěna v lidské tkáni v okolí
žaludečních vředů, ale význam této skutečnosti pro hojení vředů nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost

U pacientů s osteoartrózou přineslo podávání 60 mg etorikoxibu jednou denně významné zlepšení
bolesti a hodnocení stavu nemoci pacientem. Tyto příznivé účinky byly pozorovány již druhý den
léčby a přetrvávaly až 52 týdnů. Studie s etorikoxibem 30 mg jednou denně prokázaly během
12týdenního léčebného období (při použití stejných způsobů hodnocení jako ve výše zmíněných
studiích) vyšší účinnost než placebo. Ve studii zjišťující rozsah dávek prokázal během 6 týdnů léčby
etorikoxib v dávce 60 mg statisticky významně větší zlepšení než etorikoxib v dávce 30 mg u všech primárních cílových parametrů. Dávka 30 mg nebyla studována u osteoartrózy rukou.

U pacientů s revmatoidní artritidou přineslo podávání 60 mg anebo 90 mg etorikoxibu jednou denně
významné zlepšení bolesti, zánětu a mobility. Ve studiích hodnotících 60mg a 90mg dávku tyto
příznivé účinky přetrvávaly po celou dobu 12týdenní léčby. Ve studii hodnotící 60mg dávku
v porovnání s 90mg dávkou byl etorikoxib v dávce 60 mg jednou denně i v dávce 90 mg jednou denně
účinnější než placebo. Podle globálního hodnocení bolesti pacientem (na vizuální analogové škále od
mm do 100 mm) byla 90mg dávka účinnější než 60mg dávka, průměrné zlepšení stavu bylo -2,mm (95% interval spolehlivosti: -4,98 mm; -0,45 mm).

U pacientů trpících záchvaty akutní dnavé artritidy přineslo podávání 120 mg etorikoxibu jednou
denně po dobu osmi dnů úlevu od střední až extrémní bolesti kloubů a zánětu, srovnatelnou s účinky
podávání 50 mg indometacinu třikrát denně. Úleva od bolesti byla pozorována již čtyři hodiny po
zahájení léčby.

U pacientů s ankylozující spondylitidou přineslo podávání 90 mg etorikoxibu jednou denně významné
zlepšení bolesti, zánětu, ztuhlosti a funkce páteře. Klinický přínos etorikoxibu byl pozorován již druhý
den od zahájení léčby a přetrvával po celou dobu 52 týdnů, kdy byla léčba podávána. Ve druhé studii
hodnotící 60mg denní dávku v porovnání s 90mg denní dávkou prokázal etorikoxib v obou
hodnocených dávkách podobnou účinnost jako naproxen v dávce 1 000 mg denně. U pacientů
s nedostatečnou odpovědí na 6týdenní léčbu dávkou 60 mg etorikoxibu jednou denně prokázalo
zvýšení dávky na 90 mg jednou denně ve srovnání s pokračováním v léčbě 60mg denní dávkou snížení
intenzity bolesti zad (na vizuální analogové škále od 0 mm do 100 mm); průměrné zlepšení bylo
-2,70 mm (95% interval spolehlivosti: -4,88 mm; -0,52 mm).



V klinické studii hodnotící pooperační dentální bolest se etorikoxib v dávce 90 mg podával jednou
denně maximálně po dobu tří dnů. V podskupině pacientů se středně silnou výchozí bolestí prokázal
etorikoxib v dávce 90 mg podobné analgetické účinky jako ibuprofen v dávce 600 mg (16,11 vs.
16,39; p = 0,722) a silnější než u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg (11,00; p < 0,001)
a placeba (6,84; p < 0,001), měřeno celkovou úlevou od bolesti po dobu prvních 6 hodin (TOPAR6).
Podíl pacientů hlásících použití záchranné medikace během prvních 24 hodin po podání dávky byl
40,8 % u etorikoxibu v dávce 90 mg, 25,5 % u ibuprofenu v dávce 600 mg podávaného každých
hodin a 46,7 % u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg podávané každých 6 hodin
v porovnání se 76,2 % u placeba. V této studii byl medián nástupu účinku (znatelná úleva od bolesti)
dosažen 28 minut po podání u dávky 90 mg etorikoxibu.

Bezpečnost

Program Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)

Program MEDAL byl plánován jako prospektivní program výsledných parametrů kardiovaskulární
bezpečnosti sebraných ze tří randomizovaných, dvojitě zaslepených, klinických studií kontrolovaných
aktivním komparátorem (studie MEDAL, EDGE II a EDGE).

Studie MEDAL byla studií řídící se kardiovaskulárními cílovými parametry u 17 804 pacientů
s osteoartrózou a 5 700 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 60 mg denně
(osteoartróza) anebo 90 mg denně (osteoartróza nebo revmatoidní artritida) nebo diklofenakem
v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 20,3 měsíce (maximum 42,3 měsíce, medián
21,3 měsíce). V této studii byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí účinky a vyřazení v důsledku
jakýchkoli nežádoucích účinků.

Studie EDGE a EDGE II srovnávaly gastrointestinální snášenlivost etorikoxibu oproti diklofenaku. Do
studie EDGE bylo zařazeno 7 111 pacientů s osteoartrózou léčených dávkou etorikoxibu 90 mg denně
(1,5násobek doporučené dávky pro osteoartrózu) nebo diklofenaku 150 mg denně po střední hodnotu
doby 9,1 měsíců (maximum 16,6 měsíce, medián 11,4 měsíce). Do studie EDGE II bylo zařazeno
086 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 90 mg denně nebo
diklofenakem v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 19,2 měsíce (maximum 33,1 měsíce,
medián 24 měsíců).

Ve sběrném programu MEDAL bylo 34 701 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní artritidou
léčeno po střední hodnotu doby 17,9 měsíců (maximum 42,3 měsíce, medián 16,3 měsíce), přičemž
přibližně 12 800 pacientů bylo léčeno déle než 24 měsíců. Pacienti zařazení do programu měli při
zařazení široké spektrum kardiovaskulárních a gastrointestinálních rizikových faktorů. Pacienti
s infarktem myokardu, s transplantovaným koronárním arteriálním bypassem nebo perkutánní
koronární intervencí během 6 měsíců předcházejících zařazení do studie byli vyřazeni. Užívání
gastroprotektivních přípravků a nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové bylo ve studii povoleno.

Celková bezpečnost:
Rozdíl mezi etorikoxibem a diklofenakem v míře kardiovaskulárních trombotických příhod nebyl
statisticky významný. Kardiorenální nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u etorikoxibu než
u diklofenaku a tento účinek byl závislý na dávce (viz jednotlivé výsledky níže). Gastrointestinální
a hepatální nežádoucí účinky byly pozorovány statisticky významně častěji u diklofenaku než
u etorikoxibu. Výskyt nežádoucích účinků ve studiích EDGE a EDGE II a nežádoucích účinků
považovaných za závažné nebo vedoucí k přerušení ve studii MEDAL byl vyšší u etorikoxibu než
u diklofenaku.

Výsledky kardiovaskulární bezpečnosti:
Podíl potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků (sestávajících
z kardiálních, cerebrovaskulárních a periferních vaskulárních nežádoucích účinků) byl u etorikoxibu
a diklofenaku srovnatelný, údaje jsou shrnuty v tabulce níže. Napříč všemi analyzovanými
podskupinami, včetně kategorií pacientů pokrývajících při zařazení řadu kardiovaskulárních rizik,


nebyly mezi etorikoxibem a diklofenakem zřejmé žádné statisticky významné rozdíly v počtu
trombotických příhod. Při odděleném posouzení byla relativní rizika potvrzených trombotických
kardiovaskulárních závažných nežádoucích účinků u etorikoxibu v dávce 60 mg nebo 90 mg ve
srovnání s diklofenakem v dávce 150 mg podobná.

Tabulka 2: Počty potvrzených trombotických kardiovaskulárních příhod (Sběrný program
MEDAL)
Etorikoxib
(n = 16 819)
25 836 paciento-roků
Diklofenak
(n = 16 483)
24 766 paciento-roků
Srovnání mezi
léčbami

Míra† (95% CI) Míra† (95% CI) Relativní riziko
(95% CI)
Potvrzené závažné trombotické kardiovaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
Potvrzené kardiální nežádoucí účinky
Per-protokol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
Potvrzené cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
Potvrzené periferní vaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
†Nežádoucí účinky na 100 paciento-roků; CI = interval spolehlivosti
n = celkový počet pacientů včetně per-protokol populace
Per-protokol: všechny nežádoucí účinky během terapie ve studii nebo během 14 dní po vyřazení
(vyřazeni: pacienti, kteří užívali méně než 75 % medikace nebo užívali nehodnocená nesteroidní
antirevmatika více než v 10 % doby trvání).
Intent-to-treat: všechny potvrzené nežádoucí účinky až do ukončení studie (včetně pacientů
potenciálně vystavených po vysazení hodnocené medikace nehodnoceným intervencím). Celkový
počet randomizovaných pacientů, n = 17 412 léčených etorikoxibem a 17 289 léčených diklofenakem.

Kardiovaskulární mortalita stejně jako celková mortalita u skupiny léčené etorikoxibem a skupiny
léčené diklofenakem byla podobná.

Kardiorenální nežádoucí účinky:
Přibližně 50 % pacientů zařazených do studie MEDAL mělo při zařazení v anamnéze hypertenzi. Ve
studii byla incidence vyřazení pro nežádoucí účinky související s hypertenzí statisticky významně
vyšší pro etorikoxib než pro diklofenak. Incidence nežádoucích účinků městnavého srdečního selhání
(vyřazení a závažné nežádoucí účinky) byla ve srovnání s diklofenakem v dávce 150 mg u etorikoxibu
v dávce 60 mg podobná, ale u etorikoxibu v dávce 90 mg byla vyšší (statisticky významná
u etorikoxibu v dávce 90 mg oproti diklofenaku v dávce 150 mg v kohortě osteoartrózy studie
MEDAL). Incidence potvrzených nežádoucích účinků městnavého srdečního selhání (příhody které
byly závažné nebo vedly k hospitalizaci nebo návštěvě oddělení akutních příjmů) nebyla statisticky
významně vyšší u etorikoxibu než u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek závisel na
dávce. Incidence vyřazení v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s edémem byla vyšší
u etorikoxibu než u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek byl závislý na dávce
(statisticky významný pro etorikoxib v dávce 90 mg, ale statisticky nevýznamný pro etorikoxib
v dávce 60 mg).



Kardiorenální výsledky studií EDGE a EDGE II odpovídají výsledkům popsaným ve studii MEDAL.

V jednotlivých studiích programu MEDAL pro etorikoxib (60 mg nebo 90 mg) byla absolutní
incidence vyřazení v jakékoli skupině až 2,6 % pro hypertenzi, až 1,9 % pro edém a až 1,1 % pro
městnavé srdeční selhání, s vyšším podílem vysazení léčby pozorovaným u etorikoxibu v dávce 90 mg
než u etorikoxibu v dávce 60 mg.

Výsledky gastrointestinální snášenlivosti v programu MEDAL:
Statisticky významně nižší podíl ukončení léčby z důvodu jakýchkoli klinických gastrointestinálních
nežádoucích účinků (např. dyspepsie, bolesti břicha, vřed) byl pozorován u etorikoxibu ve srovnání
s diklofenakem v každé ze tří studií programu MEDAL. Míry ukončení léčby v důsledku klinických
gastrointestinálních nežádoucích účinků na 100 paciento-roků během celé doby studie byly
následující: 3,23 pro etorikoxib a 4,96 pro diklofenak ve studii MEDAL; 9,12 pro etorikoxib a 12,pro diklofenak ve studii EDGE; 3,71 pro etorikoxib a 4,81 pro diklofenak ve studii EDGE II.

Výsledky gastrointestinální bezpečnosti v programu MEDAL:
Celkové nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu byly definovány jako perforace,
vředy a krvácení. Podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu
považovaných za komplikované zahrnovala perforace, obstrukce a komplikované krvácení;
podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu považovaných za
nekomplikované zahrnovala nekomplikované krvácení a nekomplikované vředy. Ve srovnání
s diklofenakem byl u etorikoxibu pozorován statisticky významně nižší podíl celkových nežádoucích
účinků v horní části gastrointestinálního traktu. V míře komplikovaných nežádoucích účinků nebyl
mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky významný rozdíl. V podskupině krvácivých
nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (kombinace komplikovaných
a nekomplikovaných) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem žádný statisticky významný rozdíl.
Přínos pro horní část gastrointestinálního traktu u etorikoxibu ve srovnání diklofenakem nebyl
u pacientů užívajících současně nízké dávky kyseliny acetylsalicylové statisticky významný (přibližně
33 % pacientů).
Míry vztažené na 100 paciento-roků potvrzených komplikovaných a nekomplikovaných klinických
nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (perforace, vředy a krvácení) byly 0,(95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,77) u etorikoxibu a 0,97 (95% interval spolehlivosti: 0,85; 1,10)
u diklofenaku s relativním rizikem 0,69 (95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,83).
Byla hodnocena míra potvrzených nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu
u starších pacientů, přičemž největší snížení nežádoucích účinků vztaženo na 100 paciento-roků bylo
pozorováno u pacientů ve věku ≥ 75 let (1,35 [95% interval spolehlivosti: 0,94; 1,87)] u etorikoxibu
oproti 2,78 [95% interval spolehlivosti: 2,14; 3,56)] u diklofenaku).
V míře potvrzených nežádoucích účinků v dolní části gastrointestinálního traktu (malé nebo velké
střevní perforace, obstrukce nebo krvácení) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky
významný rozdíl.

Výsledky hepatální bezpečnosti v programu MEDAL:
Etorikoxib byl spojen se statisticky významně nižší mírou vyřazení v důsledku nežádoucích účinků ve
vztahu k játrům než diklofenak. Ve sběrném programu MEDAL bylo 0,3 % pacientů na etorikoxibu
a 2,7 % na diklofenaku vyřazeno v důsledku nežádoucích účinků ve vztahu k játrům. Podíl na
100 paciento-roků byl 0,22 u etorikoxibu a 1,84 u diklofenaku (p < 0,001 pro etorikoxib oproti
diklofenaku). Hepatální nežádoucí účinky v programu MEDAL však většinou nebyly závažné.

Doplňkové údaje trombotické kardiovaskulární bezpečnosti

V klinických studiích mimo studie programu MEDAL bylo přibližně 3 100 pacientů léčeno
etorikoxibem v dávce ≥ 60 mg denně po dobu 12 týdnů nebo déle. Nebyl zjistitelný rozdíl v podílu
potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků mezi pacienty
dostávajícími etorikoxib v dávce ≥ 60 mg, placebo nebo nenaproxenové nesteroidní antirevmatikum.
Míra těchto nežádoucích účinků však byla vyšší u pacientů, kteří dostávali etorikoxib, ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali naproxen 500 mg dvakrát denně. Rozdíl v antiagregační aktivitě mezi


některými nesteroidními antirevmatiky blokujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být
klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických příhod. Selektivní inhibitory COX-snižují tvorbu systémového (a tím zřejmě endoteliálního) prostacyklinu, aniž by ovlivňovaly
tromboxan v krevních destičkách. Klinický význam těchto zjištění nebyl stanoven.

Doplňkové údaje o gastrointestinální bezpečnosti

Ve dvou 12týdenních dvojitě zaslepených endoskopických studiích byla kumulativní incidence
gastroduodenálních vředů významně nižší u pacientů léčených etorikoxibem v dávce 120 mg jednou
denně než u pacientů léčených jak naproxenem v dávce 500 mg dvakrát denně, tak ibuprofenem v
dávce 800 mg třikrát denně. Při užívání etorikoxibu byla incidence ulcerace vyšší než při užívání
placeba.

Studie renálních funkcí u starších subjektů

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou hodnotila
účinky 15denního podávání etorikoxibu (90 mg), celekoxibu (200 mg 2krát denně), naproxenu
(500 mg 2krát denně) a placeba na vylučování sodíku močí, krevní tlak a další parametry renální
funkce u subjektů ve věku od 60 do 85 let se stravou zajišťující příjem 200 mekv sodíku denně.
Účinky etorikoxibu, celekoxibu a naproxenu na vylučování sodíku močí po 2 týdny léčby byly
podobné. Všechny aktivní komparátory vykazovaly ve srovnání s placebem zvýšení systolického
krevního tlaku; u etorikoxibu však došlo ve srovnání s celekoxibem a naproxenem 14. den ke
statisticky významnému zvýšení (střední hodnota změny ve srovnání s výchozí hodnotou systolického
krevního tlaku: etorikoxib 7,7 mmHg, celekoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).