Roticox Bezpečnost (v těhotenství)

V klinických studiích mimo studie programu MEDAL bylo přibližně 3 100 pacientů léčeno
etorikoxibem v dávce ≥ 60 mg denně po dobu 12 týdnů nebo déle. Nebyl zjistitelný rozdíl v podílu
potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků mezi pacienty
dostávajícími etorikoxib v dávce ≥ 60 mg, placebo nebo nenaproxenové nesteroidní antirevmatikum.
Míra těchto nežádoucích účinků však byla vyšší u pacientů, kteří dostávali etorikoxib, ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali naproxen 500 mg dvakrát denně. Rozdíl v antiagregační aktivitě mezi


některými nesteroidními antirevmatiky blokujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být
klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických příhod. Selektivní inhibitory COX-snižují tvorbu systémového (a tím zřejmě endoteliálního) prostacyklinu, aniž by ovlivňovaly
tromboxan v krevních destičkách. Klinický význam těchto zjištění nebyl stanoven.

Doplňkové údaje o gastrointestinální bezpečnosti

Ve dvou 12týdenních dvojitě zaslepených endoskopických studiích byla kumulativní incidence
gastroduodenálních vředů významně nižší u pacientů léčených etorikoxibem v dávce 120 mg jednou
denně než u pacientů léčených jak naproxenem v dávce 500 mg dvakrát denně, tak ibuprofenem v
dávce 800 mg třikrát denně. Při užívání etorikoxibu byla incidence ulcerace vyšší než při užívání
placeba.

Studie renálních funkcí u starších subjektů

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou hodnotila
účinky 15denního podávání etorikoxibu (90 mg), celekoxibu (200 mg 2krát denně), naproxenu
(500 mg 2krát denně) a placeba na vylučování sodíku močí, krevní tlak a další parametry renální
funkce u subjektů ve věku od 60 do 85 let se stravou zajišťující příjem 200 mekv sodíku denně.
Účinky etorikoxibu, celekoxibu a naproxenu na vylučování sodíku močí po 2 týdny léčby byly
podobné. Všechny aktivní komparátory vykazovaly ve srovnání s placebem zvýšení systolického
krevního tlaku; u etorikoxibu však došlo ve srovnání s celekoxibem a naproxenem 14. den ke
statisticky významnému zvýšení (střední hodnota změny ve srovnání s výchozí hodnotou systolického
krevního tlaku: etorikoxib 7,7 mmHg, celekoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podávaný etorikoxib se dobře absorbuje. Absolutní biologická dostupnost dosahuje přibližně
100 %. Při podávání 120 mg jednou denně do ustáleného stavu byla pozorována maximální
koncentrace v plazmě (geometrická střední hodnota Cmax = 3,6 μg/ml) přibližně 1 hodinu (Tmax) po
podání dospělým nalačno. Geometrická střední hodnota plochy pod křivkou (AUC0-24 h) byla
37,8 μg•h/ml). Farmakokinetika etorikoxibu je v celém rozpětí klinického dávkování lineární.
Podávání s jídlem (potraviny s vysokým obsahem tuku) nemělo žádný vliv na rozsah absorpce
etorikoxibu po podání 120mg dávky. Byla ovlivněna rychlost absorpce a došlo k 36% snížení hodnoty
Cmax a zvýšení hodnoty Tmax o 2 hodiny. Tyto údaje se nepovažují za klinicky významné. V klinických
studiích byl etorikoxib podáván bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Etorikoxib se v rozsahu koncentrací 0,05 až 5 μg/ml přibližně z 92 % váže na proteiny lidské plazmy.
Objem distribuce při ustáleném stavu (Vdss) byl u člověka přibližně 120 l.
Etorikoxib prostupuje placentou u potkanů a králíků a hematoencefalickou bariérou u potkanů.

Biotransformace

Etorikoxib se rozsáhle metabolizuje, přičemž jako mateřská látka se v moči vyloučí < 1% dávky.
Hlavní metabolická cesta vzniku 6‘-hydroxymethylovaného derivátu je katalyzována enzymy CYP.
Zdá se, že in vivo k metabolizmu etorikoxibu přispívá CYP3A4. Studie in vitro naznačují, že jako
katalyzátory na hlavní metabolické cestě mohou rovněž působit CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 a
CYP2C19, jejich kvantitativní úlohy in vivo však nebyly studovány.
U člověka bylo zjištěno pět metabolitů. Hlavním metabolitem etorikoxibu je derivát kyseliny 6‘-
karboxylové vytvořený další oxidací 6‘-hydroxymethylovaného derivátu. Tyto hlavní metabolity buď
nevykazují žádnou měřitelnou aktivitu, nebo jsou jako inhibitory COX-2 pouze slabě aktivní. Žádný
z těchto metabolitů neinhibuje COX-1.



Eliminace

Po podání jedné 25mg radioaktivně označené intravenózní dávky etorikoxibu zdravým subjektům se
70 % radioaktivity vyloučilo v moči a 20 % ve stolici, většinou jako metabolity. Méně než 2 % byly
vyloučeny jako nezměněné léčivo.
Eliminace etorikoxibu probíhá téměř výhradně prostřednictvím metabolizace následované renální
exkrecí. Ustálené koncentrace etorikoxibu se dosahuje během sedmi dnů podávání 120 mg jednou
denně, přičemž poměr akumulace je přibližně 2, což odpovídá poločasu přibližně 22 hodin.
Plazmatická clearance po intravenózně podané dávce 25 mg se odhaduje na přibližně 50 ml/min.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: farmakokinetika u starších pacientů (65 let a starší) je podobná farmakokinetice u
mladých pacientů.

Pohlaví: farmakokinetika etorikoxibu je u mužů a žen podobná.

Porucha funkce jater: pacienti s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) měli při
podávání 60 mg etorikoxibu jednou denně přibližně o 16 % vyšší střední hodnotu AUC v porovnání se
zdravými subjekty se stejným režimem podávání léku. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) měli při podávání 60 mg etorikoxibu každý druhý den podobné
střední hodnoty AUC jako zdravé subjekty, kterým bylo podáváno 60 mg etorikoxibu jednou denně;
etorikoxib v dávce 30 mg jednou denně nebyl u této populace studován. O pacientech s těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≥ 10) klinické nebo farmakokinetické údaje neexistují
(viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin: farmakokinetika jednorázové dávky 120 mg etorikoxibu u pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s ledvinovým onemocněním v konečném stádiu,
u kterých se provádí hemodialýza, se významně nelišila od výsledků zjištěných u zdravých subjektů.
Hemodialýza přispěla k eliminaci zanedbatelně (dialyzační clearance přibližně 50 ml/min) (viz body
4.3 a 4.4).

Pediatričtí pacienti: farmakokinetika etorikoxibu u pediatrických pacientů (< 12 let věku) nebyla
studována.
Ve farmakokinetické studii (n = 16) s dospívajícími (ve věku 12 až 17 let) byla farmakokinetika
u dospívajících vážících 40 až 60 kg, kteří užívali 60 mg etorikoxibu jednou denně, a u dospívajících
vážících více než 60 kg, kteří užívali etorikoxib v dávce 90 mg jednou denně, podobná jako
farmakokinetika u dospělých, kteří užívali 90 mg etorikoxibu jednou denně. Bezpečnost a účinnost
etorikoxibu u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bylo prokázáno, že etorikoxib není genotoxický. Etorikoxib nebyl
kancerogenní u myší. U potkanů se při každodenním podávání po přibližně dva roky vyvinuly
hepatocelulární adenomy a adenomy z folikulárních buněk štítné žlázy při podávání více než
dvojnásobku denní dávky podávané lidem (90 mg) na základě systémové expozice. Hepatocelulární
adenomy a adenomy z folikulárních buněk štítné žlázy pozorované u potkanů se považují za důsledek
mechanismu specifického pro tento živočišný druh spojeného s indukcí jaterního enzymu CYP.
Nebylo zjištěno, že by etorikoxib způsoboval indukci jaterního enzymu CYP3A u člověka.

U potkanů se gastrointestinální toxicita etorikoxibu zvyšovala s dávkou a dobou expozice. Ve
14týdenní studii zaměřené na toxicitu způsoboval etorikoxib gastrointestinální vředy při expozicích
vyšších než jsou expozice pozorované u člověka při léčebné dávce. Při studiích toxicity trvajících a 106 týdnů byly gastrointestinální vředy rovněž zjištěny při expozici srovnatelné s expozicí
pozorovanou u člověka při podávání léčebné dávky. U psů byly renální a gastrointestinální


abnormality pozorovány při vyšších expozicích.

Etorikoxib nebyl teratogenní ve studiích reprodukční toxicity na potkanech při dávkování
15 mg/kg/den (to představuje přibližně 1,5násobek denní dávky u člověka [90 mg] na základě
systémové expozice). U králíků bylo pozorováno s léčbou související zvýšení kardiovaskulárních
malformací při nižších hladinách expozice, než je klinická expozice při denní dávce u člověka
(90 mg). Nebyly však pozorovány žádné externí nebo skeletální malformace plodu, které by se
vztahovaly k podávání přípravku. U potkanů a králíků bylo při expozici vyšší nebo rovné 1,5 násobku
než je expozice u člověka zjištěno zvýšení ztrát po nidaci závisející na dávce (viz body 4.3 a 4.6).

Etorikoxib se vylučuje do mléka kojících potkanů v koncentraci přibližně dvojnásobné než je
koncentrace v plazmě. U mláďat kojených matkami, jimž se během kojení podával etorikoxib, se
projevilo snížení tělesné hmotnosti.