ROTICOX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls9221/2021, sukls9223/2021, sukls9226/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Roticox 30 mg potahované tablety
Roticox 60 mg potahované tablety
Roticox 90 mg potahované tablety
Roticox 120 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje etoricoxibum 30, 60, 90 nebo 120 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Roticox 30 mg potahované tablety: bílé nebo téměř bílé, kulaté (průměr: 6 mm), mírně bikonvexní,
potahované tablety se zkosenými hranami.
Roticox 60 mg potahované tablety: světle hnědožluté, kulaté (průměr: 8 mm), bikonvexní, potahované
tablety se zkosenými hranami, na jedné straně tablety vyraženo „60“.
Roticox 90 mg potahované tablety: růžové, kulaté (průměr: 9 mm), bikonvexní, potahované tablety se
zkosenými hranami, na jedné straně tablety vyraženo „90“.
Roticox 120 mg potahované tablety: hnědočervené, kulaté (průměr: 10 mm), mírně bikonvexní,
potahované tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně tablety. Půlicí rýha není
určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Roticox je indikován u dospělých a dospívajících od 16 let věku ke zmírnění příznaků
osteoartrózy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a bolesti a příznaků zánětu spojeného s
akutní dnavou artritidou.

Přípravek Roticox je indikován u dospělých a dospívajících od 16 let věku ke krátkodobé léčbě
středně silné bolesti související s dentálním chirurgickým zákrokem.

Rozhodnutí předepsat selektivní inhibitor COX-2 musí vycházet z posouzení celkového rizika
u každého jednotlivého pacienta (viz body 4.3, 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Protože kardiovaskulární rizika etorikoxibu se mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je nutno
použít nejkratší možnou dobu léčby a nejnižší účinnou denní dávku. Pacientovu potřebu
symptomatického mírnění bolesti a jeho odpověď na léčbu je nutno pravidelně přehodnocovat, zvláště


u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.3, 4.4, 4.8 a 5.1).

Osteoartróza
Doporučená dávka je 30 mg jednou denně. U některých pacientů s nedostatečnou úlevou od příznaků
může zlepšit účinnost zvýšení dávky na 60 mg jednou denně. V případě, že nedojde k většímu
terapeutickému prospěchu, mají se zvážit jiné možnosti léčby.

Revmatoidní artritida
Doporučená dávka je 60 mg jednou denně. U některých pacientů s nedostatečnou úlevou od příznaků
může zlepšit účinnost zvýšení dávky na 90 mg jednou denně. Poté, co je pacient klinicky stabilizován,
může být vhodné dávku snížit na 60 mg jednou denně. V případě, že nedojde k většímu
terapeutickému prospěchu, mají se zvážit jiné možnosti léčby.

Ankylozující spondylitida
Doporučená dávka je 60 mg jednou denně. U některých pacientů s nedostatečnou úlevou od příznaků
může zlepšit účinnost zvýšení dávky na 90 mg jednou denně. Poté, co je pacient klinicky stabilizován,
může být vhodné dávku snížit na 60 mg jednou denně. V případě, že nedojde k většímu
terapeutickému prospěchu, mají se zvážit jiné možnosti léčby.

Léčba akutní bolesti
Při léčbě akutní bolesti se etorikoxib smí používat pouze během akutní symptomatické fáze.

Akutní dnavá artritida
Doporučená dávka je 120 mg jednou denně. V klinických studiích se podával etorikoxib
k léčbě akutní dnavé artritidy po dobu 8 dnů.

Bolest po dentálním chirurgickém zákroku
Doporučená dávka je 90 mg jednou denně, po dobu maximálně 3 dnů. Někteří pacienti mohou
navíc k přípravku Roticox během 3 dnů léčby po zákroku potřebovat další analgetika.

Dávky vyšší než dávky doporučované pro každou z uvedených indikací buď neměly vyšší účinnost,
nebo nebyly studovány. Proto:
Dávka při osteoartróze nemá překročit 60 mg denně.
Dávka při revmatoidní artritidě a ankylozující spondylitidě nemá překročit 90 mg denně.
Dávka při akutní dně nemá překročit 120 mg denně, po dobu maximálně 8 dnů.
Dávka při akutní bolesti po dentálním chirurgickém zákroku nemá překročit 90 mg denně, po dobu
maximálně 3 dnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů není třeba dávkování nijak upravovat. Stejně jako u jiných léčivých přípravků je
u starších pacientů třeba obezřetnost (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Bez ohledu na indikaci se u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6)
nesmí překročit dávka 60 mg jednou denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pughovo skóre 7 až 9) se, bez ohledu na indikaci, nesmí překročit dávka 30 mg jednou denně.
Klinické zkušenosti jsou omezeny zejména u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater,
přičemž se doporučuje opatrnost. S podáváním přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pughovo skóre ≥ 10) nejsou žádné klinické zkušenosti, a proto je užívání přípravku u těchto
pacientů kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s hodnotami clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není třeba dávkování nijak upravovat (viz
bod 5.2). Podávání etorikoxibu pacientům s hodnotami clearance kreatininu < 30 ml/min je


kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Etorikoxib je u dětí a dospívajících do 16 let věku kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání
Přípravek Roticox se podává perorálně s jídlem nebo bez jídla. Nástup účinku léčivého přípravku
může být rychlejší, pokud se přípravek Roticox podává bez jídla. To se má zvážit v situacích, kdy je
potřeba rychle utlumit příznaky onemocnění.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Aktivní peptický vřed nebo aktivní krvácení do gastrointestinálního (GI) traktu.
- Pacienti, u nichž došlo po užití kyseliny acetylsalicylové nebo nesteroidních antirevmatik
(NSAID), včetně inhibitorů COX-2 (cyklooxygenázy-2), k rozvoji bronchospasmu, akutní
rinitidy, nosních polypů, angioneurotického edému, kopřivky nebo k reakcím alergického typu.
- Těhotenství a kojení (viz body 4.6 a 5.3).
- Těžká porucha funkce jater (sérový albumin < 25 g/l nebo Child-Pughovo skóre ≥ 10).
- Zjištěná renální clearance kreatininu < 30 ml/min.
- Děti a dospívající do 16 let.
- Zánětlivé onemocnění střev.
- Městnavé srdeční selhání (NYHA II až IV).
- Pacienti s hypertenzí, jejichž krevní tlak je trvale zvýšen nad 140/90 mmHg a není adekvátně
zvládán.
- Prokázaná ischemická choroba srdeční, periferní arteriální choroba a/nebo cerebrovaskulární
onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální účinky

U pacientů léčených etorikoxibem se vyskytly komplikace v horních částech gastrointestinálního
traktu (perforace, vředy nebo krvácení), z nichž některé měly fatální následky.

Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s nejvyšším rizikem vzniku gastrointestinálních komplikací
v souvislosti s užíváním nesteroidních antirevmatik; starších pacientů, pacientů užívajících současně
některé z nesteroidních antirevmatik nebo kyselinu acetylsalicylovou nebo pacientů
s gastrointestinálním onemocněním, jako je tvorba vředů nebo krvácení do gastrointestinálního traktu,
v anamnéze.

Riziko nežádoucích gastrointestinálních účinků (gastrointestinální ulcerace nebo jiné gastrointestinální
komplikace) se dále zvyšuje, pokud se etorikoxib užívá současně s kyselinou acetylsalicylovou
(i v nízkých dávkách). Významný rozdíl v bezpečnosti z hlediska účinků na gastrointestinální trakt
mezi selektivními inhibitory COX-2 + kyselinou acetylsalicylovou v porovnání s nesteroidními
antirevmatiky + kyselinou acetylsalicylovou nebyl v dlouhodobých klinických studiích prokázán (viz
bod 5.1).

Kardiovaskulární účinky

Klinické studie nasvědčují tomu, že skupina selektivních COX-2 inhibitorů může být v porovnání
s placebem a některými nesteroidními antirevmatiky spojena s rizikem trombotických příhod
(především infarktu myokardu a cévní mozkové příhody). Protože se kardiovaskulární rizika
etorikoxibu mohou zvyšovat s dávkou a délkou expozice, je nutno použít nejkratší možnou dobu léčby
a nejnižší účinnou denní dávku. Pacientovu potřebu symptomatického mírnění bolesti a jeho odpověď
na léčbu je nutno pravidelně přehodnocovat, zvláště u pacientů s osteoartrózou (viz body 4.2, 4.3, 4.

a 5.1).

Pacienty s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze,
hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření) je možné léčit etorikoxibem pouze po pečlivém uvážení
(viz bod 5.1).

Selektivní inhibitory COX-2 nejsou náhražkou kyseliny acetylsalicylové v profylaxi
kardiovaskulárních tromboembolických onemocnění, protože neovlivňují agregaci destiček. Proto
nesmí být antiagregační léčba přerušena (viz body výše, 4.5 a 5.1).

Renální účinky

Renální prostaglandiny mohou hrát kompenzační úlohu při zachování renální perfuze. Proto může za
podmínek zhoršené renální perfuze způsobit podávání etorikoxibu snížení tvorby prostaglandinu
a sekundárně průtoku krve ledvinami, a tím i zhoršení renálních funkcí. Nejvíce jsou tímto rizikem
ohroženi pacienti se stávající významnou poruchou funkce ledvin, s nekompenzovaným srdečním
selháním nebo cirhózou. U takových pacientů je třeba zvážit sledování renálních funkcí.

Zadržování tekutin, edém a hypertenze

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, o nichž je známo, že blokují syntézu prostaglandinů, bylo také
u pacientů užívajících etorikoxib pozorováno zadržování tekutin, edém a hypertenze. Všechna
nesteroidní antirevmatika včetně etorikoxibu mohou být spojena s novým rozvojem městnavého
srdečního selhání nebo s opakujícím se městnavým srdečním selháním. Ohledně informací týkajících
se odpovědi na etorikoxib ve vztahu k dávce viz bod 5.1. Opatrnosti je třeba u pacientů se srdečním
selháním, dysfunkcí levé srdeční komory nebo hypertenzí v anamnéze a u pacientů se stávajícím
edémem z jakéhokoli jiného důvodu. Objeví-li se klinické důkazy zhoršení stavu těchto pacientů, je
třeba přijmout vhodná opatření, včetně přerušení léčby etorikoxibem.

Podávání etorikoxibu, zvláště ve vysokých dávkách, může být spojeno s výskytem častější
a závažnější hypertenze než podávání některých jiných nesteroidních antirevmatik a selektivních
inhibitorů COX-2. Proto se hypertenze musí před léčbou etorikoxibem upravit (viz bod 4.3) a během
léčby etorikoxibem je nutno věnovat zvláštní pozornost monitorování krevního tlaku. Krevní tlak musí
být monitorován během dvou týdnů po zahájení léčby a dále pak v pravidelných intervalech. Pokud se
krevní tlak významně zvýší, je třeba zvážit náhradní způsob léčby.

Účinky na játra

Přibližně u 1 % pacientů, kteří byli v klinických studiích léčeni dávkou 30, 60 a 90 mg etorikoxibu
denně po dobu až jednoho roku, bylo hlášeno zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo
aspartátaminotransferázy (AST) (přibližně třikrát nebo vícekrát oproti horní hranici normální
hodnoty).

Pacienty, u nichž byly pozorovány symptomy a/nebo známky ukazující na poruchu funkce jater,
a pacienty s abnormálními výsledky jaterních funkčních testů je nutno sledovat. Objeví-li se známky
poruchy funkce jater nebo jsou-li výsledky jaterních funkčních testů stále abnormální (třikrát vyšší než
horní hranice normálu), je třeba etorikoxib vysadit.

Obecně

Pokud během léčby dojde u pacienta ke zhoršení kterékoliv z výše uvedených funkcí orgánových
systémů, musejí být přijata náležitá opatření a musí se zvážit ukončení léčby etorikoxibem. Při
podávání etorikoxibu starším pacientům a pacientům s poruchou funkce ledvin, jater nebo srdce je
nutný příslušný lékařský dohled.

Opatrnosti je třeba při zavádění léčby etorikoxibem u pacientů s dehydratací. Před zahájením terapie


etorikoxibem je vhodné tyto pacienty nejprve rehydratovat.

V souvislosti s užíváním nesteroidních antirevmatik a některých selektivních inhibitorů COX-2 byly
během sledování po uvedení přípravku na trh velmi vzácně hlášeny závažné kožní reakce, některé z
nich fatální, včetně exfoliativní dermatitidy, Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální
nekrolýzy (viz bod 4.8). Zdá se, že nejvíce jsou těmito reakcemi ohroženi pacienti v časné fázi terapie,
kdy ve většině případů k nástupu těchto reakcí došlo během prvního měsíce léčby. U pacientů
léčených etorikoxibem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce (jako např. anafylaxe a
angioedém) (viz bod 4.8). Podávání některých selektivních inhibitorů COX-2 bylo spojováno se
zvýšeným rizikem kožních reakcí u pacientů s jakoukoliv alergií na léky v anamnéze. Etorikoxib musí
být vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakékoliv známce přecitlivělosti.

Etorikoxib může maskovat horečku a další známky zánětu.

Při současném podávání etorikoxibu a warfarinu nebo jiných perorálních antikoagulancií je nutná
opatrnost (viz bod 4.5).

Užívání etorikoxibu se nedoporučuje – stejně jako užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že
inhibují cyklooxygenázu/syntézu prostaglandinů – ženám, které se snaží otěhotnět (viz body 4.6, 5.a 5.3).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Perorální antikoagulancia: U hodnocených osob stabilizovaných trvalým podáváním warfarinu bylo
podávání etorikoxibu v dávce 120 mg denně spojeno s přibližně 13% zvýšením protrombinového času
INR (mezinárodní normalizovaný poměr, International Normalised Ratio). Proto je třeba pečlivě
sledovat pacienty, kteří užívají perorální antikoagulancia z hlediska protrombinového času INR,
zejména během prvních několika dnů po zahájení léčby etorikoxibem nebo při změně dávky
etorikoxibu (viz bod 4.4).

Diuretika, ACE inhibitory a antagonisté angiotenzinu II: Nesteroidní antirevmatika mohou snižovat
účinek diuretik a jiných antihypertenziv. U některých pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (např. u
dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů se zhoršenou funkcí ledvin) může současné podávání
ACE inhibitoru nebo antagonisty angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, vést k
dalšímu zhoršení funkce ledvin, včetně případného akutního selhání ledvin, které je obvykle
reverzibilní. Toto vzájemné ovlivňování je třeba zvážit u pacientů, kteří užívají etorikoxib zároveň
s ACE inhibitory nebo antagonisty angiotenzinu II. Proto je třeba podávat tuto kombinaci s opatrností,
zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být adekvátně hydratováni a po zahájení souběžné terapie je
třeba zvážit monitorování a následné pravidelné kontroly funkce ledvin.

Kyselina acetylsalicylová: Ve studii se zdravými subjekty neměla dávka 120 mg etorikoxibu jednou
denně žádný vliv na protidestičkovou aktivitu kyseliny acetylsalicylové (81 mg jednou denně).
Etorikoxib lze užívat současně s kyselinou acetylsalicylovou v dávkách užívaných v kardiovaskulární
profylaxi (nízká dávka kyseliny acetylsalicylové). Současné podávání nízkých dávek kyseliny
acetylsalicylové s etorikoxibem však ve srovnání s užíváním samotného etorikoxibu může vést ke
zvýšení výskytu gastrointestinálních vředů nebo jiných komplikací. Současné podávání etorikoxibu s
dávkami kyseliny acetylsalicylové vyššími než dávky užívané v kardiovaskulární profylaxi nebo s
jinými nesteroidními antirevmatiky se nedoporučuje (viz body 5.1 a 4.4.).

Cyklosporin a takrolimus: I když tato interakce nebyla v případě podávání etorikoxibu studována,


může současné podávání cyklosporinu nebo takrolimu s jakýmkoli nesteroidním antirevmatikem
zvyšovat nefrotoxický účinek cyklosporinu nebo takrolimu. Při užívání etorikoxibu současně
s kterýmkoli z těchto léčiv je třeba sledovat funkci ledvin.

Farmakokinetické interakce

Vliv etorikoxibu na farmakokinetiku jiných léků

Lithium: Nesteroidní antirevmatika snižují renální exkreci lithia, a proto zvyšují jeho hladinu
v plazmě. Je-li to potřebné, sledujte pečlivě hladinu lithia v krvi a upravte dávkování lithia, užívá-li se
v kombinaci s nesteroidním antirevmatikem a je-li léčba nesteroidním antirevmatikem vysazena.

Methotrexát: Účinky podávání 60, 90 nebo 120 mg etorikoxibu jednou denně po dobu sedmi dnů
u pacientů užívajících jednou týdně methotrexát v dávce 7,5 až 20 mg k léčbě revmatoidní artritidy se
zabývaly dvě studie. Etorikoxib v dávce 60 a 90 mg neměl žádný vliv na koncentraci methotrexátu
v plazmě nebo renální clearance. V jedné studii neměla dávka 120 mg etorikoxibu žádný vliv, ve
druhé studii však etorikoxib v dávce 120 mg zvyšoval koncentrace methotrexátu v plazmě o 28 % a
snižoval renální clearance methotrexátu o 13 %. Při současném podávání etorikoxibu a methotrexátu
se proto doporučuje přiměřené sledování toxicity spojené s methotrexátem.

Perorální antikoncepční přípravky: Etorikoxib podávaný v dávce 60 mg současně s perorálním
kontraceptivem obsahujícím 35 mikrogramů ethinylestradiolu a 0,5 až 1 mg norethisteronu po dobu
21 dní zvětšil AUC0-24 h ethinylestradiolu v ustáleném stavu o 37 %. Etorikoxib v dávce 120 mg
podávaný se stejným perorálním kontraceptivem současně nebo samostatně po 12 hodinách zvýšil
hodnoty AUC0-24 h ethinylestradiolu v ustáleném stavu o 50 až 60 %. Toto zvýšení koncentrací
ethinylestradiolu je třeba zvážit při výběru perorálního antikoncepčního přípravku, který bude
pacientka užívat zároveň s etorikoxibem. Zvýšení expozice ethinylestradiolu může zvyšovat výskyt
nežádoucích účinků spojených s perorálními kontraceptivy (např. žilní tromboembolické příhody
u ohrožených žen).

Hormonální substituční terapie: Podávání etorikoxibu v dávce 120 mg spolu s hormonální substituční
terapií zahrnující konjugované estrogeny (0,625 mg přípravku PREMARINTM) po dobu 28 dnů vedlo
ke zvýšení středních hodnot AUC0-24 h nekonjugovaného estronu (41 %), ekvilinu (76 %) a 17-β-
estradiolu (22 %) v rovnovážném stavu. Účinek doporučených dlouhodobých dávek etorikoxibu
(30, 60 a 90 mg) nebyl studován. Účinky etorikoxibu v dávce 120 mg na expozici (AUC0-24 h) těmto
estrogenním složkám přípravku PREMARIN byly menší než polovina účinků pozorovaných
v případech, kdy byl PREMARIN podáván samostatně a dávka byla zvýšena z 0,625 na 1,25 mg.
Klinický význam uvedeného nárůstu není znám a vyšší dávky přípravku PREMARIN v kombinaci
s etorikoxibem nebyly studovány. Uvedená zvýšení koncentrace estrogenu je nutno vzít v úvahu při
výběru postmenopauzální hormonální terapie pro současné užívání spolu s etorikoxibem, protože
zvýšení expozice vůči estrogenu by mohlo zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s hormonální
substituční terapií.

Prednizon/prednizolon: Ve studiích zaměřených na interakce léků neměl etorikoxib na
farmakokinetiku prednizonu/prednizolonu klinicky významné účinky.

Digoxin: Dávka 120 mg etorikoxibu jednou denně po dobu 10 dnů podávaná zdravým dobrovolníkům
neměnila v rovnovážném stavu AUC0-24 h v plazmě nebo renální eliminaci digoxinu. Bylo zjištěno
zvýšení hodnoty Cmax digoxinu (přibližně o 33 %). Toto zvýšení není obvykle u většiny pacientů
významné. Pacienty s vysokým rizikem toxicity digoxinu je však třeba při současném podávání
etorikoxibu a digoxinu z tohoto hlediska sledovat.

Vliv etorikoxibu na léky metabolizované sulfotransferázami
Etorikoxib je inhibitor aktivity lidské sulfotransferázy, zejména SULT1E1, přičemž bylo prokázáno,
že zvyšuje koncentrace ethinylestradiolu v séru. I když jsou znalosti o účincích vícenásobných
sulfotransferáz v současné době omezené a klinické důsledky pro mnoho léků se dosud zkoumají,


může být vhodné být při podávání etorikoxibu současně s jinými léky metabolizovanými primárně
lidskými sulfotransferázami (např. perorálně podávaný salbutamol a minoxidil) opatrný.

Vliv etorikoxibu na léky metabolizované izoenzymy CYP
Na základě výsledků studií in vitro se nepředpokládá, že by etorikoxib inhiboval cytochromy P(CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A4. V jedné studii se zdravými subjekty nezměnilo podávání
120 mg etorikoxibu hepatickou aktivitu CYP3A4 při hodnocení pomocí erythromycinového
dechového testu.

Vliv jiných léků na farmakokinetiku etorikoxibu
Hlavní cesta metabolizace etorikoxibu závisí na enzymech CYP. Zdá se, že in vivo k metabolizaci
etorikoxibu přispívá CYP3A4. Studie in vitro naznačují, že enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1Aa CYP2C19 mohou také katalyzovat hlavní metabolické cesty, jejich kvantitativní role však nebyly in
vivo studovány.

Ketokonazol: Ketokonazol, což je silný inhibitor CYP3A4, podávaný zdravým dobrovolníkům
v dávce 400 mg jednou denně po dobu 11 dnů, neměl na farmakokinetiku jednou denně podávaného
etorikoxibu v dávce 60 mg žádný klinicky významný vliv (43% zvýšení AUC).

Vorikonazol a mikonazol: Současné podávání buď perorálního vorikonazolu nebo topického
mikonazolu ve formě perorálního gelu, což jsou silné inhibitory CYP3A4, s etorikoxibem způsobovalo
lehký vzestup expozice etorikoxibu, nicméně na základě publikovaných údajů se nepovažuje za
klinicky významný.

Rifampicin: Současné podávání etorikoxibu s rifampicinem, silným induktorem enzymů CYP, vedlo
k 65% snížení koncentrací etorikoxibu v plazmě. Tato interakce může vést k obnovenému výskytu
symptomů při současném podávání etorikoxibu s rifampicinem. I když by tato informace mohla
naznačovat potřebu vyšší dávky, nebyly dávky etorikoxibu vyšší než dávky uváděné pro každou
indikaci v kombinaci s rifampicinem dosud studovány, a proto se nedoporučují (viz bod 4.2).

Antacida: Antacida farmakokinetiku etorikoxibu v klinicky významné míře neovlivňují.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Klinické údaje o podávání etorikoxibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka v těhotenství není známo.
Etorikoxib, stejně jako jiné léčivé přípravky inhibující syntézu prostaglandinů, může v posledním
trimestru způsobit inerci dělohy a předčasné uzavření ductus arteriosus. Etorikoxib je v těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud žena otěhotní během léčby, je nutné podávání etorikoxibu
přerušit.

Kojení

Není známo, zda se etorikoxib vylučuje do lidského mateřského mléka. Etorikoxib se vylučuje do
mléka kojících potkanů. Ženy užívající etorikoxib nesmí kojit (viz body 4.3 a 5.3).

Fertilita

Užívání etorikoxibu se stejně jako užívání jakékoliv jiné léčivé látky, o níž je známo, že inhibuje
COX-2, nedoporučuje ženám, které se snaží otěhotnět.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti, u kterých se při užívání etorikoxibu objeví závrať, vertigo nebo somnolence, nesmí řídit ani


obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích byla hodnocena bezpečnost užívání etorikoxibu na 7 152 osobách, včetně
614 pacientů s osteoartrózou, revmatoidní artritidou, chronickou bolestí dolní části zad nebo
ankylozující spondylitidou (přibližně 600 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní artritidou se
léčilo jeden rok nebo déle).

V klinických studiích byl profil nežádoucích účinků u pacientů s osteoartrózou nebo s revmatoidní
artritidou, léčených etorikoxibem po dobu jednoho roku nebo déle, podobný.

V jedné klinické studii s akutní dnavou artritidou byli pacienti léčeni etorikoxibem v dávce 120 mg
jednou denně po dobu osmi dní. Profil nežádoucích účinků v této studii byl obecně podobný profilu
hlášenému v kombinovaných studiích osteoartrózy, revmatoidní artritidy a chronické bolesti dolní
části zad.

V programu zaměřeném na kardiovaskulární bezpečnost, který zpracovává údaje, shromážděné ze tří
klinických studií kontrolovaných aktivním komparátorem, bylo etorikoxibem (60 mg nebo 90 mg)
léčeno 17 412 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní artritidou se střední hodnotou doby trvání
přibližně 18 měsíců. Údaje o bezpečnosti a podrobnosti z tohoto programu jsou uvedeny v bodu 5.1.

V klinických studiích použití při akutní bolesti po zubařském chirurgickém zákroku zahrnujících pacientů léčených etorikoxibem (90 mg nebo 120 mg) byl profil nežádoucích účinků v těchto studiích
obecně podobný profilu v kombinovaných studiích použití při osteoartróze, revmatoidní artritidě a
chronické bolesti dolní části zad.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšším výskytem než při užívání placeba v klinických
studiích u pacientů s osteoartrózou, revmatoidní artritidou, chronickou bolestí dolní části zad nebo
ankylozující spondylitidou léčených etorikoxibem 30 mg, 60 mg nebo 90 mg až do doporučené dávky
po dobu až 12 týdnů; ve studiích programu MEDAL až po dobu 3 a půl roku; v krátkodobých studiích
léčby akutní bolesti až po dobu 7 dní; nebo po uvedení přípravku na trh (viz Tabulka 1):

Tabulka 1:

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek Kategorie četnosti*
Infekce a infestace alveolární osteitida Časté
gastroenteritida, infekce horních cest
dýchacích, infekce močových cest
Méně časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
anémie (primárně spojena s
gastrointestinálním krvácením), leukopenie,
trombocytopenie
Méně časté
Poruchy imunitního systému přecitlivělost‡ ß Méně časté
angioedém/anafylaktické/anafylaktoidní
reakce včetně šoku‡
Vzácné
Poruchy metabolismu a výživy edém/retence tekutin Časté
zvýšení nebo snížení chuti k jídlu, přírůstek
hmotnosti
Méně časté
Psychiatrické poruchy úzkost, deprese, snížení duševní čilosti, Méně časté


halucinace‡
zmatenost‡, neklid‡ Vzácné
Poruchy nervového systému závrať, bolest hlavy Časté
dysgeuzie, insomnie, parestezie/hypestezie,
somnolence
Méně časté
Poruchy oka rozmazané vidění, konjunktivitida Méně časté
Poruchy ucha a labyrintu tinitus, vertigo Méně časté
Srdeční poruchy palpitace, arytmie‡ Časté
fibrilace síní, tachykardie‡, městnavé
srdeční selhání, nespecifické změny na
EKG, angina pectoris‡, infarkt myokardu§
Méně časté
Cévní poruchy hypertenze Časté
zrudnutí, cévní mozková příhoda§,
tranzitorní ischemická ataka, hypertenzní
krize‡, vaskulitida‡
Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
bronchospasmus‡ Časté

kašel, dyspnoe, epistaxe Méně časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha Velmi časté
zácpa, flatulence, gastritida, pálení žáhy/
reflux kyseliny, průjem,
dyspepsie/epigastrický diskomfort, nauzea,
zvracení, ezofagitida, vředy v ústech
Časté

břišní distenze, změna obvyklé činnosti
střev, sucho v ústech, gastroduodenální
vřed, peptické vředy včetně
gastrointestinální perforace a krvácení,
syndrom dráždivého tračníku, pankreatitida‡
Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest zvýšení hladiny ALT, zvýšení hladiny AST Časté
hepatitida‡ Vzácné
selhání jater‡, žloutenka‡ Vzácné†
Poruchy kůže a podkožní tkáně ekchymóza Časté
otok obličeje, pruritus, vyrážka, erytém‡,
kopřivka‡
Méně časté

Stevens-Johnsonův syndrom‡, toxická
epidermální nekrolýza‡, fixní lékový
exantém‡
Vzácné†
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
svalové křeče/spasmy, muskuloskeletální
bolest/ztuhlost
Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest proteinurie, zvýšení hladiny sérového
kreatininu, renální selhání/porucha funkce
ledvin‡ (viz bod 4.4)
Méně časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
astenie/únava, onemocnění podobné chřipce Časté

bolest na hrudi Méně časté
Vyšetření zvýšení hladiny dusíku močoviny v krvi,
zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy,
hyperkalemie, zvýšení hladiny kyseliny
Méně časté


močové
snížení hladiny sodíku v krvi Vzácné
*Kategorie četnosti: definovány pro každý nežádoucí účinek podle incidence hlášené v databázi
klinických studií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
‡ Tento nežádoucí účinek byl zjištěn ve sledování po uvedení přípravku na trh. Četnost byla odhadnuta
na základě nejvyšší četnosti pozorované v klinických studiích tříděných podle indikace a schválené
dávky.
† Kategorie četnosti „Vzácné“ byla definována podle směrnice pro SmPC (revize 2. září 2009) na
základě předpokládané horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro 0 případů při daném počtu
subjektů léčených etorikoxibem v analýze údajů fáze 3 a tříděných podle dávkovacího schématu a
indikace (n = 15 470).
β Pojem přecitlivělost zahrnuje pojmy „alergie“, „léková alergie“, „přecitlivělost na lék“,
„přecitlivělost“, „přecitlivělost NOS“, „reakce přecitlivělosti“ a „nespecifická alergie“.
§ Na základě analýz dlouhodobých placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických
studií byly selektivní inhibitory COX-2 spojovány se zvýšeným rizikem závažných trombotických
arteriálních příhod, včetně infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Na základě stávajících údajů
je nepravděpodobné, že by zvýšení absolutního rizika takových příhod přesáhlo 1 % za rok (méně
časté).

Následující závažné nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s užíváním nesteroidních
antirevmatik a nelze je vyloučit u léčby etorikoxibem: nefrotoxicita včetně intersticiální nefritidy
a nefrotického syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

V klinických studiích nevedlo podávání jednorázových dávek etorikoxibu až do 500 mg a
opakovaných dávek až do 150 mg denně po dobu 21 dnů k významné toxicitě. Vyskytla se hlášení
akutního předávkování etorikoxibem, nicméně ve většině případů nebyly hlášeny nežádoucí účinky.
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky byly shodné s bezpečnostním profilem etorikoxibu (např.
gastrointestinální nežádoucí účinky, kardiorenální nežádoucí účinky).

Léčba

Při předávkování je rozumné učinit všechna obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebanou
látku z gastrointestinálního traktu, zavést klinické sledování a podle potřeby zahájit podpůrnou léčbu.

Etorikoxib nelze dialyzovat hemodialýzou; není známo, zda lze etorikoxib dialyzovat peritoneální
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby, ATC kód:
M01AH
Mechanismus účinku

Etorikoxib je v rámci klinických dávek perorálním selektivním inhibitorem cyklooxygenázy-2 (COX-
2).

V klinických farmakologických studiích vykazoval etorikoxib při dávkách do 150 mg denně na dávce
závislou inhibici COX-2 bez inhibice COX-1. Etorikoxib nebránil syntéze prostaglandinů v žaludku
a neměl vliv na funkci krevních destiček.

Cyklooxygenáza je odpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly zjištěny dvě izoformy, COX-1 a COX-
2. COX-2 je izoformou enzymu, o němž se zjistilo, že je indukován prozánětlivými podněty a byla
vyslovena domněnka, že je převážně odpovědný za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu
a horečky. COX-2 se podílí i na ovulaci, implantaci a uzavření ductus arteriosus, regulaci funkce
ledvin a na funkcích centrálního nervového systému (indukce horečky, vnímání bolesti a kognitivní
funkce). Může hrát úlohu i při hojení vředů. Přítomnost COX-2 byla zjištěna v lidské tkáni v okolí
žaludečních vředů, ale význam této skutečnosti pro hojení vředů nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost

U pacientů s osteoartrózou přineslo podávání 60 mg etorikoxibu jednou denně významné zlepšení
bolesti a hodnocení stavu nemoci pacientem. Tyto příznivé účinky byly pozorovány již druhý den
léčby a přetrvávaly až 52 týdnů. Studie s etorikoxibem 30 mg jednou denně prokázaly během
12týdenního léčebného období (při použití stejných způsobů hodnocení jako ve výše zmíněných
studiích) vyšší účinnost než placebo. Ve studii zjišťující rozsah dávek prokázal během 6 týdnů léčby
etorikoxib v dávce 60 mg statisticky významně větší zlepšení než etorikoxib v dávce 30 mg u všech primárních cílových parametrů. Dávka 30 mg nebyla studována u osteoartrózy rukou.

U pacientů s revmatoidní artritidou přineslo podávání 60 mg anebo 90 mg etorikoxibu jednou denně
významné zlepšení bolesti, zánětu a mobility. Ve studiích hodnotících 60mg a 90mg dávku tyto
příznivé účinky přetrvávaly po celou dobu 12týdenní léčby. Ve studii hodnotící 60mg dávku
v porovnání s 90mg dávkou byl etorikoxib v dávce 60 mg jednou denně i v dávce 90 mg jednou denně
účinnější než placebo. Podle globálního hodnocení bolesti pacientem (na vizuální analogové škále od
mm do 100 mm) byla 90mg dávka účinnější než 60mg dávka, průměrné zlepšení stavu bylo -2,mm (95% interval spolehlivosti: -4,98 mm; -0,45 mm).

U pacientů trpících záchvaty akutní dnavé artritidy přineslo podávání 120 mg etorikoxibu jednou
denně po dobu osmi dnů úlevu od střední až extrémní bolesti kloubů a zánětu, srovnatelnou s účinky
podávání 50 mg indometacinu třikrát denně. Úleva od bolesti byla pozorována již čtyři hodiny po
zahájení léčby.

U pacientů s ankylozující spondylitidou přineslo podávání 90 mg etorikoxibu jednou denně významné
zlepšení bolesti, zánětu, ztuhlosti a funkce páteře. Klinický přínos etorikoxibu byl pozorován již druhý
den od zahájení léčby a přetrvával po celou dobu 52 týdnů, kdy byla léčba podávána. Ve druhé studii
hodnotící 60mg denní dávku v porovnání s 90mg denní dávkou prokázal etorikoxib v obou
hodnocených dávkách podobnou účinnost jako naproxen v dávce 1 000 mg denně. U pacientů
s nedostatečnou odpovědí na 6týdenní léčbu dávkou 60 mg etorikoxibu jednou denně prokázalo
zvýšení dávky na 90 mg jednou denně ve srovnání s pokračováním v léčbě 60mg denní dávkou snížení
intenzity bolesti zad (na vizuální analogové škále od 0 mm do 100 mm); průměrné zlepšení bylo
-2,70 mm (95% interval spolehlivosti: -4,88 mm; -0,52 mm).



V klinické studii hodnotící pooperační dentální bolest se etorikoxib v dávce 90 mg podával jednou
denně maximálně po dobu tří dnů. V podskupině pacientů se středně silnou výchozí bolestí prokázal
etorikoxib v dávce 90 mg podobné analgetické účinky jako ibuprofen v dávce 600 mg (16,11 vs.
16,39; p = 0,722) a silnější než u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg (11,00; p < 0,001)
a placeba (6,84; p < 0,001), měřeno celkovou úlevou od bolesti po dobu prvních 6 hodin (TOPAR6).
Podíl pacientů hlásících použití záchranné medikace během prvních 24 hodin po podání dávky byl
40,8 % u etorikoxibu v dávce 90 mg, 25,5 % u ibuprofenu v dávce 600 mg podávaného každých
hodin a 46,7 % u kombinace paracetamol/kodein 600 mg/60 mg podávané každých 6 hodin
v porovnání se 76,2 % u placeba. V této studii byl medián nástupu účinku (znatelná úleva od bolesti)
dosažen 28 minut po podání u dávky 90 mg etorikoxibu.

Bezpečnost

Program Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)

Program MEDAL byl plánován jako prospektivní program výsledných parametrů kardiovaskulární
bezpečnosti sebraných ze tří randomizovaných, dvojitě zaslepených, klinických studií kontrolovaných
aktivním komparátorem (studie MEDAL, EDGE II a EDGE).

Studie MEDAL byla studií řídící se kardiovaskulárními cílovými parametry u 17 804 pacientů
s osteoartrózou a 5 700 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 60 mg denně
(osteoartróza) anebo 90 mg denně (osteoartróza nebo revmatoidní artritida) nebo diklofenakem
v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 20,3 měsíce (maximum 42,3 měsíce, medián
21,3 měsíce). V této studii byly zaznamenány pouze závažné nežádoucí účinky a vyřazení v důsledku
jakýchkoli nežádoucích účinků.

Studie EDGE a EDGE II srovnávaly gastrointestinální snášenlivost etorikoxibu oproti diklofenaku. Do
studie EDGE bylo zařazeno 7 111 pacientů s osteoartrózou léčených dávkou etorikoxibu 90 mg denně
(1,5násobek doporučené dávky pro osteoartrózu) nebo diklofenaku 150 mg denně po střední hodnotu
doby 9,1 měsíců (maximum 16,6 měsíce, medián 11,4 měsíce). Do studie EDGE II bylo zařazeno
086 pacientů s revmatoidní artritidou léčených etorikoxibem v dávce 90 mg denně nebo
diklofenakem v dávce 150 mg denně po střední hodnotu doby 19,2 měsíce (maximum 33,1 měsíce,
medián 24 měsíců).

Ve sběrném programu MEDAL bylo 34 701 pacientů s osteoartrózou nebo revmatoidní artritidou
léčeno po střední hodnotu doby 17,9 měsíců (maximum 42,3 měsíce, medián 16,3 měsíce), přičemž
přibližně 12 800 pacientů bylo léčeno déle než 24 měsíců. Pacienti zařazení do programu měli při
zařazení široké spektrum kardiovaskulárních a gastrointestinálních rizikových faktorů. Pacienti
s infarktem myokardu, s transplantovaným koronárním arteriálním bypassem nebo perkutánní
koronární intervencí během 6 měsíců předcházejících zařazení do studie byli vyřazeni. Užívání
gastroprotektivních přípravků a nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové bylo ve studii povoleno.

Celková bezpečnost:
Rozdíl mezi etorikoxibem a diklofenakem v míře kardiovaskulárních trombotických příhod nebyl
statisticky významný. Kardiorenální nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u etorikoxibu než
u diklofenaku a tento účinek byl závislý na dávce (viz jednotlivé výsledky níže). Gastrointestinální
a hepatální nežádoucí účinky byly pozorovány statisticky významně častěji u diklofenaku než
u etorikoxibu. Výskyt nežádoucích účinků ve studiích EDGE a EDGE II a nežádoucích účinků
považovaných za závažné nebo vedoucí k přerušení ve studii MEDAL byl vyšší u etorikoxibu než
u diklofenaku.

Výsledky kardiovaskulární bezpečnosti:
Podíl potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků (sestávajících
z kardiálních, cerebrovaskulárních a periferních vaskulárních nežádoucích účinků) byl u etorikoxibu
a diklofenaku srovnatelný, údaje jsou shrnuty v tabulce níže. Napříč všemi analyzovanými
podskupinami, včetně kategorií pacientů pokrývajících při zařazení řadu kardiovaskulárních rizik,


nebyly mezi etorikoxibem a diklofenakem zřejmé žádné statisticky významné rozdíly v počtu
trombotických příhod. Při odděleném posouzení byla relativní rizika potvrzených trombotických
kardiovaskulárních závažných nežádoucích účinků u etorikoxibu v dávce 60 mg nebo 90 mg ve
srovnání s diklofenakem v dávce 150 mg podobná.

Tabulka 2: Počty potvrzených trombotických kardiovaskulárních příhod (Sběrný program
MEDAL)
Etorikoxib
(n = 16 819)
25 836 paciento-roků
Diklofenak
(n = 16 483)
24 766 paciento-roků
Srovnání mezi
léčbami

Míra† (95% CI) Míra† (95% CI) Relativní riziko
(95% CI)
Potvrzené závažné trombotické kardiovaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 1,24 (1,11; 1,38) 1,30 (1,17; 1,45) 0,95 (0,81; 1,11)
Intent-to-treat 1,25 (1,14; 1,36) 1,19 (1,08; 1,30) 1,05 (0,93; 1,19)
Potvrzené kardiální nežádoucí účinky
Per-protokol 0,71 (0,61; 0,82) 0,78 (0,68; 0,90) 0,90 (0,74; 1,10)
Intent-to-treat 0,69 (0,61; 0,78) 0,70 (0,62; 0,79) 0,99 (0,84; 1,17)
Potvrzené cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 0,34 (0,28; 0,42) 0,32 (0,25; 0,40) 1,08 (0,80; 1,46)
Intent-to-treat 0,33 (0,28; 0,39) 0,29 (0,24; 0,35) 1,12 (0,87; 1,44)
Potvrzené periferní vaskulární nežádoucí účinky
Per-protokol 0,20 (0,15; 0,27) 0,22 (0,17; 0,29) 0,92 (0,63; 1,35)
Intent-to-treat 0,24 (0,20; 0,30) 0,23 (0,18; 0,28) 1,08 (0,81; 1,44)
†Nežádoucí účinky na 100 paciento-roků; CI = interval spolehlivosti
n = celkový počet pacientů včetně per-protokol populace
Per-protokol: všechny nežádoucí účinky během terapie ve studii nebo během 14 dní po vyřazení
(vyřazeni: pacienti, kteří užívali méně než 75 % medikace nebo užívali nehodnocená nesteroidní
antirevmatika více než v 10 % doby trvání).
Intent-to-treat: všechny potvrzené nežádoucí účinky až do ukončení studie (včetně pacientů
potenciálně vystavených po vysazení hodnocené medikace nehodnoceným intervencím). Celkový
počet randomizovaných pacientů, n = 17 412 léčených etorikoxibem a 17 289 léčených diklofenakem.

Kardiovaskulární mortalita stejně jako celková mortalita u skupiny léčené etorikoxibem a skupiny
léčené diklofenakem byla podobná.

Kardiorenální nežádoucí účinky:
Přibližně 50 % pacientů zařazených do studie MEDAL mělo při zařazení v anamnéze hypertenzi. Ve
studii byla incidence vyřazení pro nežádoucí účinky související s hypertenzí statisticky významně
vyšší pro etorikoxib než pro diklofenak. Incidence nežádoucích účinků městnavého srdečního selhání
(vyřazení a závažné nežádoucí účinky) byla ve srovnání s diklofenakem v dávce 150 mg u etorikoxibu
v dávce 60 mg podobná, ale u etorikoxibu v dávce 90 mg byla vyšší (statisticky významná
u etorikoxibu v dávce 90 mg oproti diklofenaku v dávce 150 mg v kohortě osteoartrózy studie
MEDAL). Incidence potvrzených nežádoucích účinků městnavého srdečního selhání (příhody které
byly závažné nebo vedly k hospitalizaci nebo návštěvě oddělení akutních příjmů) nebyla statisticky
významně vyšší u etorikoxibu než u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek závisel na
dávce. Incidence vyřazení v důsledku nežádoucích účinků souvisejících s edémem byla vyšší
u etorikoxibu než u diklofenaku v dávce 150 mg, přičemž tento účinek byl závislý na dávce
(statisticky významný pro etorikoxib v dávce 90 mg, ale statisticky nevýznamný pro etorikoxib
v dávce 60 mg).



Kardiorenální výsledky studií EDGE a EDGE II odpovídají výsledkům popsaným ve studii MEDAL.

V jednotlivých studiích programu MEDAL pro etorikoxib (60 mg nebo 90 mg) byla absolutní
incidence vyřazení v jakékoli skupině až 2,6 % pro hypertenzi, až 1,9 % pro edém a až 1,1 % pro
městnavé srdeční selhání, s vyšším podílem vysazení léčby pozorovaným u etorikoxibu v dávce 90 mg
než u etorikoxibu v dávce 60 mg.

Výsledky gastrointestinální snášenlivosti v programu MEDAL:
Statisticky významně nižší podíl ukončení léčby z důvodu jakýchkoli klinických gastrointestinálních
nežádoucích účinků (např. dyspepsie, bolesti břicha, vřed) byl pozorován u etorikoxibu ve srovnání
s diklofenakem v každé ze tří studií programu MEDAL. Míry ukončení léčby v důsledku klinických
gastrointestinálních nežádoucích účinků na 100 paciento-roků během celé doby studie byly
následující: 3,23 pro etorikoxib a 4,96 pro diklofenak ve studii MEDAL; 9,12 pro etorikoxib a 12,pro diklofenak ve studii EDGE; 3,71 pro etorikoxib a 4,81 pro diklofenak ve studii EDGE II.

Výsledky gastrointestinální bezpečnosti v programu MEDAL:
Celkové nežádoucí účinky v horní části gastrointestinálního traktu byly definovány jako perforace,
vředy a krvácení. Podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu
považovaných za komplikované zahrnovala perforace, obstrukce a komplikované krvácení;
podskupina nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu považovaných za
nekomplikované zahrnovala nekomplikované krvácení a nekomplikované vředy. Ve srovnání
s diklofenakem byl u etorikoxibu pozorován statisticky významně nižší podíl celkových nežádoucích
účinků v horní části gastrointestinálního traktu. V míře komplikovaných nežádoucích účinků nebyl
mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky významný rozdíl. V podskupině krvácivých
nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (kombinace komplikovaných
a nekomplikovaných) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem žádný statisticky významný rozdíl.
Přínos pro horní část gastrointestinálního traktu u etorikoxibu ve srovnání diklofenakem nebyl
u pacientů užívajících současně nízké dávky kyseliny acetylsalicylové statisticky významný (přibližně
33 % pacientů).
Míry vztažené na 100 paciento-roků potvrzených komplikovaných a nekomplikovaných klinických
nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu (perforace, vředy a krvácení) byly 0,(95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,77) u etorikoxibu a 0,97 (95% interval spolehlivosti: 0,85; 1,10)
u diklofenaku s relativním rizikem 0,69 (95% interval spolehlivosti: 0,57; 0,83).
Byla hodnocena míra potvrzených nežádoucích účinků v horní části gastrointestinálního traktu
u starších pacientů, přičemž největší snížení nežádoucích účinků vztaženo na 100 paciento-roků bylo
pozorováno u pacientů ve věku ≥ 75 let (1,35 [95% interval spolehlivosti: 0,94; 1,87)] u etorikoxibu
oproti 2,78 [95% interval spolehlivosti: 2,14; 3,56)] u diklofenaku).
V míře potvrzených nežádoucích účinků v dolní části gastrointestinálního traktu (malé nebo velké
střevní perforace, obstrukce nebo krvácení) nebyl mezi etorikoxibem a diklofenakem statisticky
významný rozdíl.

Výsledky hepatální bezpečnosti v programu MEDAL:
Etorikoxib byl spojen se statisticky významně nižší mírou vyřazení v důsledku nežádoucích účinků ve
vztahu k játrům než diklofenak. Ve sběrném programu MEDAL bylo 0,3 % pacientů na etorikoxibu
a 2,7 % na diklofenaku vyřazeno v důsledku nežádoucích účinků ve vztahu k játrům. Podíl na
100 paciento-roků byl 0,22 u etorikoxibu a 1,84 u diklofenaku (p < 0,001 pro etorikoxib oproti
diklofenaku). Hepatální nežádoucí účinky v programu MEDAL však většinou nebyly závažné.

Doplňkové údaje trombotické kardiovaskulární bezpečnosti

V klinických studiích mimo studie programu MEDAL bylo přibližně 3 100 pacientů léčeno
etorikoxibem v dávce ≥ 60 mg denně po dobu 12 týdnů nebo déle. Nebyl zjistitelný rozdíl v podílu
potvrzených závažných trombotických kardiovaskulárních nežádoucích účinků mezi pacienty
dostávajícími etorikoxib v dávce ≥ 60 mg, placebo nebo nenaproxenové nesteroidní antirevmatikum.
Míra těchto nežádoucích účinků však byla vyšší u pacientů, kteří dostávali etorikoxib, ve srovnání
s pacienty, kteří dostávali naproxen 500 mg dvakrát denně. Rozdíl v antiagregační aktivitě mezi


některými nesteroidními antirevmatiky blokujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být
klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických příhod. Selektivní inhibitory COX-snižují tvorbu systémového (a tím zřejmě endoteliálního) prostacyklinu, aniž by ovlivňovaly
tromboxan v krevních destičkách. Klinický význam těchto zjištění nebyl stanoven.

Doplňkové údaje o gastrointestinální bezpečnosti

Ve dvou 12týdenních dvojitě zaslepených endoskopických studiích byla kumulativní incidence
gastroduodenálních vředů významně nižší u pacientů léčených etorikoxibem v dávce 120 mg jednou
denně než u pacientů léčených jak naproxenem v dávce 500 mg dvakrát denně, tak ibuprofenem v
dávce 800 mg třikrát denně. Při užívání etorikoxibu byla incidence ulcerace vyšší než při užívání
placeba.

Studie renálních funkcí u starších subjektů

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelní skupinou hodnotila
účinky 15denního podávání etorikoxibu (90 mg), celekoxibu (200 mg 2krát denně), naproxenu
(500 mg 2krát denně) a placeba na vylučování sodíku močí, krevní tlak a další parametry renální
funkce u subjektů ve věku od 60 do 85 let se stravou zajišťující příjem 200 mekv sodíku denně.
Účinky etorikoxibu, celekoxibu a naproxenu na vylučování sodíku močí po 2 týdny léčby byly
podobné. Všechny aktivní komparátory vykazovaly ve srovnání s placebem zvýšení systolického
krevního tlaku; u etorikoxibu však došlo ve srovnání s celekoxibem a naproxenem 14. den ke
statisticky významnému zvýšení (střední hodnota změny ve srovnání s výchozí hodnotou systolického
krevního tlaku: etorikoxib 7,7 mmHg, celekoxib 2,4 mmHg, naproxen 3,6 mmHg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podávaný etorikoxib se dobře absorbuje. Absolutní biologická dostupnost dosahuje přibližně
100 %. Při podávání 120 mg jednou denně do ustáleného stavu byla pozorována maximální
koncentrace v plazmě (geometrická střední hodnota Cmax = 3,6 μg/ml) přibližně 1 hodinu (Tmax) po
podání dospělým nalačno. Geometrická střední hodnota plochy pod křivkou (AUC0-24 h) byla
37,8 μg•h/ml). Farmakokinetika etorikoxibu je v celém rozpětí klinického dávkování lineární.
Podávání s jídlem (potraviny s vysokým obsahem tuku) nemělo žádný vliv na rozsah absorpce
etorikoxibu po podání 120mg dávky. Byla ovlivněna rychlost absorpce a došlo k 36% snížení hodnoty
Cmax a zvýšení hodnoty Tmax o 2 hodiny. Tyto údaje se nepovažují za klinicky významné. V klinických
studiích byl etorikoxib podáván bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Etorikoxib se v rozsahu koncentrací 0,05 až 5 μg/ml přibližně z 92 % váže na proteiny lidské plazmy.
Objem distribuce při ustáleném stavu (Vdss) byl u člověka přibližně 120 l.
Etorikoxib prostupuje placentou u potkanů a králíků a hematoencefalickou bariérou u potkanů.

Biotransformace

Etorikoxib se rozsáhle metabolizuje, přičemž jako mateřská látka se v moči vyloučí < 1% dávky.
Hlavní metabolická cesta vzniku 6‘-hydroxymethylovaného derivátu je katalyzována enzymy CYP.
Zdá se, že in vivo k metabolizmu etorikoxibu přispívá CYP3A4. Studie in vitro naznačují, že jako
katalyzátory na hlavní metabolické cestě mohou rovněž působit CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 a
CYP2C19, jejich kvantitativní úlohy in vivo však nebyly studovány.
U člověka bylo zjištěno pět metabolitů. Hlavním metabolitem etorikoxibu je derivát kyseliny 6‘-
karboxylové vytvořený další oxidací 6‘-hydroxymethylovaného derivátu. Tyto hlavní metabolity buď
nevykazují žádnou měřitelnou aktivitu, nebo jsou jako inhibitory COX-2 pouze slabě aktivní. Žádný
z těchto metabolitů neinhibuje COX-1.



Eliminace

Po podání jedné 25mg radioaktivně označené intravenózní dávky etorikoxibu zdravým subjektům se
70 % radioaktivity vyloučilo v moči a 20 % ve stolici, většinou jako metabolity. Méně než 2 % byly
vyloučeny jako nezměněné léčivo.
Eliminace etorikoxibu probíhá téměř výhradně prostřednictvím metabolizace následované renální
exkrecí. Ustálené koncentrace etorikoxibu se dosahuje během sedmi dnů podávání 120 mg jednou
denně, přičemž poměr akumulace je přibližně 2, což odpovídá poločasu přibližně 22 hodin.
Plazmatická clearance po intravenózně podané dávce 25 mg se odhaduje na přibližně 50 ml/min.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti: farmakokinetika u starších pacientů (65 let a starší) je podobná farmakokinetice u
mladých pacientů.

Pohlaví: farmakokinetika etorikoxibu je u mužů a žen podobná.

Porucha funkce jater: pacienti s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) měli při
podávání 60 mg etorikoxibu jednou denně přibližně o 16 % vyšší střední hodnotu AUC v porovnání se
zdravými subjekty se stejným režimem podávání léku. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) měli při podávání 60 mg etorikoxibu každý druhý den podobné
střední hodnoty AUC jako zdravé subjekty, kterým bylo podáváno 60 mg etorikoxibu jednou denně;
etorikoxib v dávce 30 mg jednou denně nebyl u této populace studován. O pacientech s těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≥ 10) klinické nebo farmakokinetické údaje neexistují
(viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin: farmakokinetika jednorázové dávky 120 mg etorikoxibu u pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s ledvinovým onemocněním v konečném stádiu,
u kterých se provádí hemodialýza, se významně nelišila od výsledků zjištěných u zdravých subjektů.
Hemodialýza přispěla k eliminaci zanedbatelně (dialyzační clearance přibližně 50 ml/min) (viz body
4.3 a 4.4).

Pediatričtí pacienti: farmakokinetika etorikoxibu u pediatrických pacientů (< 12 let věku) nebyla
studována.
Ve farmakokinetické studii (n = 16) s dospívajícími (ve věku 12 až 17 let) byla farmakokinetika
u dospívajících vážících 40 až 60 kg, kteří užívali 60 mg etorikoxibu jednou denně, a u dospívajících
vážících více než 60 kg, kteří užívali etorikoxib v dávce 90 mg jednou denně, podobná jako
farmakokinetika u dospělých, kteří užívali 90 mg etorikoxibu jednou denně. Bezpečnost a účinnost
etorikoxibu u pediatrických pacientů nebyla stanovena (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bylo prokázáno, že etorikoxib není genotoxický. Etorikoxib nebyl
kancerogenní u myší. U potkanů se při každodenním podávání po přibližně dva roky vyvinuly
hepatocelulární adenomy a adenomy z folikulárních buněk štítné žlázy při podávání více než
dvojnásobku denní dávky podávané lidem (90 mg) na základě systémové expozice. Hepatocelulární
adenomy a adenomy z folikulárních buněk štítné žlázy pozorované u potkanů se považují za důsledek
mechanismu specifického pro tento živočišný druh spojeného s indukcí jaterního enzymu CYP.
Nebylo zjištěno, že by etorikoxib způsoboval indukci jaterního enzymu CYP3A u člověka.

U potkanů se gastrointestinální toxicita etorikoxibu zvyšovala s dávkou a dobou expozice. Ve
14týdenní studii zaměřené na toxicitu způsoboval etorikoxib gastrointestinální vředy při expozicích
vyšších než jsou expozice pozorované u člověka při léčebné dávce. Při studiích toxicity trvajících a 106 týdnů byly gastrointestinální vředy rovněž zjištěny při expozici srovnatelné s expozicí
pozorovanou u člověka při podávání léčebné dávky. U psů byly renální a gastrointestinální


abnormality pozorovány při vyšších expozicích.

Etorikoxib nebyl teratogenní ve studiích reprodukční toxicity na potkanech při dávkování
15 mg/kg/den (to představuje přibližně 1,5násobek denní dávky u člověka [90 mg] na základě
systémové expozice). U králíků bylo pozorováno s léčbou související zvýšení kardiovaskulárních
malformací při nižších hladinách expozice, než je klinická expozice při denní dávce u člověka
(90 mg). Nebyly však pozorovány žádné externí nebo skeletální malformace plodu, které by se
vztahovaly k podávání přípravku. U potkanů a králíků bylo při expozici vyšší nebo rovné 1,5 násobku
než je expozice u člověka zjištěno zvýšení ztrát po nidaci závisející na dávce (viz body 4.3 a 4.6).

Etorikoxib se vylučuje do mléka kojících potkanů v koncentraci přibližně dvojnásobné než je
koncentrace v plazmě. U mláďat kojených matkami, jimž se během kojení podával etorikoxib, se
projevilo snížení tělesné hmotnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-stearyl-fumarát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Tablety přípravku Roticox 60 mg obsahují také žlutý oxid železitý (E 172).
Tablety přípravku Roticox 90 mg a 120 mg obsahují také červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Roticox 30 mg potahované tablety
Blistr (OPA/Al/PVC, Al fólie): 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98 nebo 100 potahovaných tablet v krabičce.
Roticox 60 mg potahované tablety
Blistr (OPA/Al/PVC, Al fólie): 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 nebo 100 potahovaných tablet v
krabičce.
Roticox 90 mg potahované tablety
Blistr (OPA/Al/PVC, Al fólie): 5, 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 nebo 100 potahovaných tablet v
krabičce.


Roticox 120 mg potahované tablety
Blistr (OPA/Al/PVC, Al fólie): 5, 7, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 98 nebo 100 potahovaných tablet v
krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Roticox 30 mg: 29/473/16-C
Roticox 60 mg: 29/474/16-C
Roticox 90 mg: 29/475/16-C
Roticox 120 mg: 29/476/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).