Roflumilast accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Roflumilast je u člověka rozsáhle metabolizován, přičemž vzniká hlavní farmakodynamicky aktivní
metabolit, roflumilast N-oxid. Jelikož roflumilast i roflumilast N-oxid přispívají k inhibičnímu účinku
na PDE4 in vivo, farmakokinetické úvahy jsou založeny na celkovém inhibičním účinku na PDE4 (tj.
celková expozice roflumilastu a roflumilast N-oxidu).


Absorpce
Absolutní biologická dostupnost roflumilastu po podání perorální dávky 500 mikrogramů činí
přibližně 80 %. Maximální plazmatické koncentrace roflumilastu je obvykle dosaženo přibližně za
hodinu po podání (rozmezí 0,5 až 2 hodiny) nalačno. Maximální koncentrace metabolitu N-oxidu je
dosaženo asi za osm hodin (rozmezí 4 až 13 hodin). Konzumace jídla neovlivňuje celkový inhibiční
účinek na PDE4, ale prodlužuje dobu do nástupu maximální koncentrace (tmax) roflumilastu o jednu
hodinu a snižuje Cmax přibližně o 40 %. Cmax a tmax roflumilast N-oxidu však nejsou ovlivněny.

Distribuce
Vazba roflumilastu na proteiny krevní plazmy je přibližně 99 % a roflumilast N-oxidu 97 %.
Distribuční objem jedné dávky 500 mikrogramů roflumilastu činí asi 2,9 l/kg. Vzhledem k fyzikálně-
chemickým vlastnostem se roflumilast rychle distribuuje do orgánů a tkání včetně tukové tkáně u
myší, morčat a potkanů. Časná distribuční fáze s významnou penetrací do tkání je následována
významnou fází eliminace z tukové tkáně, nejpravděpodobněji v důsledku významné degradace
původní látky na roflumilast N-oxid. Tyto studie u potkanů s radioaktivně označeným roflumilastem
také naznačují nízký přestup přes hematoencefalickou bariéru. Neexistují důkazy specifické kumulace
či retence roflumilastu nebo jeho metabolitů v orgánech a tukové tkáni.

Biotransformace
Roflumilast je rozsáhle metabolizován reakcemi fáze I (cytochrom P450) a fáze II (konjugace). N-
oxid je hlavním metabolitem pozorovaným v plazmě u člověka. Plazmatická AUC metabolitu N-
oxidu je průměrně asi 10x vyšší než plazmatická AUC roflumilastu. Proto je N-oxid považován za
hlavního účastníka celkového inhibičního účinku na PDE4 in vivo.

In vitro studie a klinické studie interakcí nasvědčují tomu, že metabolizace roflumilastu na jeho
metabolit N-oxid je zprostředkována CYP1A2 a 3A4. Na základě dalších in vitro výsledků získaných
na lidských jaterních mikrozomech neinhibují terapeutické plazmatické koncentrace roflumilastu a
roflumilast N-oxid CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 či 4A9/11. Proto existuje
jen nízká pravděpodobnost relevantních interakcí s látkami metabolizovanými těmito enzymy
cytochromu P450. Kromě toho in vitro studie neprokázaly indukci CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 nebo
3A4/5 a pouze slabou indukci CYP2B6 roflumilastem.

Eliminace
Plazmatická clearance po krátkodobé intravenózní infúzi roflumilastu je asi 9,6 l/hod. Po perorální
dávce je střední plazmatický efektivní poločas roflumilastu přibližně 17 hodin a jeho metabolitu N-
oxidu přibližně 30 hodin. Rovnovážné plazmatické koncentrace roflumilastu jsou dosaženy přibližně
za 4 dny a jeho metabolitu N-oxidu přibližně za 6 dnů po dávkování jednou denně. Po intravenózním
či perorálním podání radioaktivně značeného roflumilastu bylo asi 20 % radioaktivity zjištěno ve
stolici a 70 % v moči ve formě neaktivních metabolitů.

Linearita/Nelinearita
Farmakokinetika roflumilastu a jeho metabolitu N-oxidu je úměrná dávce v rozmezí dávek 250 až
1000 mikrogramů.

Zvláštní populace
U starších osob, žen a osob jiné než bílé barvy pleti byl celkový inhibiční účinek na PDE4 zvýšen.
Celkový inhibiční účinek na PDE4 byl mírně snížen u kuřáků. Žádné z těchto změn nebyly
považovány za klinicky významné. U těchto pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky.
Kombinace faktorů, např. nekuřačka černé pleti, může vést ke zvýšení expozice a trvalé
nesnášenlivosti. V takovém případě je třeba léčbu roflumilastem přehodnotit (viz bod 4.4).

Ve studii RO-2455-404-RD bylo zjištěno, že ve srovnání s celkovou populací je celkový inhibiční
účinek na PDE4 stanovený z volných frakcí ex vivo o 15 % vyšší u pacientů ≥ 75 let a o 11 % vyšší
u pacientů s počáteční tělesnou hmotností < 60 kg (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Celkový inhibiční účinek na PDE4 se snížil o 9 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 10-30 ml/min). Není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika roflumilastu v dávce 250 mikrogramů jednou denně byla hodnocena u 16 pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater stupně A a B dle Child-Pugh klasifikace. U těchto
pacientů se celkový inhibiční účinek na PDE4 snížil asi o 20 % u stupně A dle Child-Pugh
klasifikace a asi o 90 % u stupně B dle Child-Pugh klasifikace. Simulace nasvědčují úměrnosti dávky
250 a 500 mikrogramů roflumilastu u pacientů s lehkou a středně těžkou porzuchou funkce jater. U
pacientů s poškozením stupně A dle Child-Pugh klasifikace je nutná opatrnost (viz bod 4.2). Pacienti
se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater stupně B či C dle Child-Pugh klasifikace nesmí
roflumilast užívat (viz bod 4.3).