Rivotril Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním užití tablet přípravku Rivotril je klonazepam je rychle a téměř úplně
absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace klonazepamu je ve většině případů dosažena
po 1–4 hodinách po perorálním užití dávky. Poločas absorpce je přibližně 25 minut. Absolutní
biologická dostupnost po perorálním podání je přibližně 90 % s velkými rozdíly u
jednotlivých osob. Přípravek Rivotril ve formě tablet je biologicky ekvivalentní roztoku pro
perorální užití. Při denní dávce 6 mg se ustálené plazmatické koncentrace pohybují mezi až 75 ng/ml. Při opakovaných dávkách jsou ustálené plazmatické koncentrace čtyřikrát (v
dávkování jednou denně) až osmkrát (v dávkování třikrát denně) vyšší než koncentrace
pozorované po jedné dávce.
Po i.m. podání je Tmax přibližně 3 hodiny a biologická dostupnost je 93 %. Ojediněle byly po
i.m. podání klonazepamu pozorovány nepravidelnosti absorpčního profilu. Plazmatické
koncentrace klonazepamu, při kterých je dosaženo optimálního účinku, se pohybují mezi až 70 ng/ml (průměrně 55 ng/ml).
U většiny pacientů s plazmatickými koncentracemi v rovnovážném stavu převyšujícími ng/ml se vyvinuly závažné toxické účinky včetně vyšší frekvence záchvatů. U pacientů
s panickou poruchou byly účinné koncentrace klonazepamu na snížení četnosti panických
atak okolo 20 ng/ml.
Distribuce
Distribuce klonazepamu do různých orgánů a tkání je velmi rychlá. Přednostně je klonazepam
vyvazován v mozku. Poločas distribuce je přibližně 0,5–1 hod. Průměrný distribuční objem je
odhadován na asi 3 l/kg. Na plazmatické bílkoviny se klonazepam váže z 82–86 %.
Biotransformace
Způsoby biotransformace klonazepamu zahrnují oxidativní hydroxylaci v pozici C3 a redukci
7-nitro skupiny s tvorbou 7-amino nebo 7-acetylamido sloučenin. V redukci nitrosloučenin
klonazepamu na farmakologicky inaktivní nebo slabě aktivní metabolity se uplatňuje jaterní
cytochrom P-450 3A4. Hlavní metabolit je 7-amino-klonazepam, který v experimentech
vykazoval pouze slabý antikonvulzivní účinek. Byly identifikovány další čtyři vedlejší
metabolity.
Eliminace
Průměrný eliminační poločas je mezi 30 až 40 hodinami a je nezávislý na dávce. Clearance se
blíží 55 ml/min bez ohledu na pohlaví, ale hodnoty normalizované podle hmotnosti klesaly se
zvyšující se tělesnou hmotností.
Z celkové radioaktivity radioaktivně značené perorální dávky je 50 – 70 % klonazepamu
vyloučeno do moči a 10 – 30 % do stolice, téměř výlučně ve formě volných nebo
konjugovaných metabolitů. Méně než 2 % nezměněného klonazepamu se objevuje v moči.
Metabolity v moči jsou přítomny ve volné i konjugované formě (glukuronid a sulfát).

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Porucha funkce ledvin:
Porucha funkce ledvin nemá vliv na farmakokinetiku klonazepamu. Na základě kinetických
kritérií není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávkování.

Porucha funkce jater:
U cirhotických pacientů je vazba klonazepamu na plazmatické bílkoviny významně odlišná
než u zdravých osob (volná frakce 17,1±1,0% vs 13,9±0,2%).
Přestože nebyl podrobněji studován vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku
klonazepamu, zkušenosti s jiným, blízce příbuzným nitrobenzodiazepinem (nitrazepamem)
ukazují, že při jaterní cirhóze může být snížena clearance nenavázaného klonazepamu.




Starší pacienti:
Farmakokinetika klonazepamu u starších pacientů nebyla zjišťována.

Pediatrická populace:
Obecně je eliminační kinetika u dětí obdobná jako u dospělých. Po terapeutických dávkách u
dětí (0,03-0,11 mg/kg) byly sérové koncentrace ve stejném rozmezí (13-72 ng/ml) jako účinné
koncentrace u dospělých.
U novorozenců byly po dávkách 0,10 mg/kg koncentrace na konci krátké infuze mezi 28-ng/ml a o 30 minut později klesly na 18 – 60 ng/ml; tyto dávky byly snášeny bez nežádoucích
vedlejších účinků. Hodnoty clearance u novorozenců závisejí na postnatálním věku. Hodnoty
eliminačního poločasu u novorozenců jsou ve stejném rozmezí jako ty, které jsou uvedené pro
dospělé.
U dětí byly hlášeny hodnoty clearance 0,42+/- 0,32 ml/min/kg (ve věku 2-18 let) a 0,88 +/-
0,4 ml/min/kg (ve věku 7-12 let); tyto hodnoty klesaly se stoupající tělesnou hmotností.
Ketogenní dieta u dětí neovlivňovala koncentrace klonazepamu.