Rivaroxaban accord Bezpečnost (v těhotenství)

zachycují tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 VTE plus závažná krvácivá příhodaskupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu
rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi
věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u
Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

Příhoda

Rivaroxaban
n = 335*
Srovnávací přípravek
n = 165*
Recidivující VTE
0,4% – 3,0%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +

asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení

0,6% – 3,4%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +

21 asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení

zobrazení 4,0% – 9,2%Normalizace při opakování zobrazení

128 33,0% - 43,5%Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné

krvácení
0.4% - 3.0%Fatální nebo nefatální plicní embolie

0,0% – 1,6%*FAS = celý analyzovaný soubor
Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n = 329*
Srovnávací přípravek
n = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné

10 méně závažné krvácení
1,6% - 5,5%Závažné krvácení

0,0% - 1,1%Jakékoliv krvácení související s léčbou

119
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti byla podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů s
výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s
trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu Izařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu myokarduvelkému krvácení došlo u 4 pacientů skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká při jídle neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20 mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20 mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban v dávce 15 mg a
20 mg se má užívat s jídlem Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu v dávce 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce.
Ve vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se
mělo zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace
Děti dostávaly tabletu nebo perorální suspenzi rivaroxabanu během nebo těsně po krmení nebo příjmu
potravy a s typickou dávkou tekutiny, aby bylo zajištěno spolehlivé dávkování u dětí. Stejně jako u
dospělých se rivaroxaban po perorálním podání u dětí snadno absorbuje ve formě tablet nebo granulí
pro přípravu perorální suspenze. Nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti absorpce ani v rozsahu
absorpce mezi tabletou a granulemi pro formulaci perorální suspenze.Mezi lékovou formou tablet a
granulí pro perorální suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K
dispozici nejsou žádné PK údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická
dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa. U zvyšujících se dávek zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i
při užití s jídlem.

Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se
váže na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace
Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo
granulí pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální
suspenzi nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK
údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není
známa. U zvyšujících se dávek dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem
Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu dospělým se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance
asi 10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je
eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace limitována stupněm absorpce. K
eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a
s terminálním poločasem 11 – 13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace
K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u
dětí ve věku 2 roky - 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,roku.

Zvláštní skupiny
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku u dospělých pacientů. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Dospělí starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou
AUC přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti u dospělých plazmatické koncentrace rivaroxabanu U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
U dospělých u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů nebyly žádné
klinicky relevantní rozdíly mezi etniky ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu zjištěny .
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Jaterní nedostatečnost
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou jaterní nedostatečností změny ve farmakokinetice rivaroxabanu téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých dobrovolníků. U pacientů trpících cirhózou se
středně závažnou jaterní nedostatečností stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. Tito pacienti
měli současně sníženou renální eliminaci rivaroxabanu, podobně jako pacienti se středně závažnou
ledvinovou nedostatečností. O farmakokinetice u pacientů s těžkým jaterním poškozením nejsou
k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně závažnou jaterní nedostatečností zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně závažnou jaterní nedostatečností byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT
měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Ledvinová nedostatečnost
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou 50 – 80 ml/min15 - 29 ml/minzvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U
osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve
srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno
1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. U pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min je nutno rivaroxaban používat s opatrností U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2
Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl geometrický průměr koncentrace podání dávky 215
U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu
Časové
intervaly


jednou denně

n 12 -
< 18 let
n 6 -< 12 let
Po 2,5-4 h 171 241,5 24 229,7
Po 20-24h 151 20.6 24 15.9
dvakrát
denně
N 6 -< 12 let n 2 -< 6 let n 0,5 -< 2 let
Po 2,5-4h 36 145,4 38 171,8 2 n.c.
Po 10-16h
post
33 2