Risendros Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: bisfosfonáty, ATC kód: M05BA
Mechanismus účinku
Natrium-risedronát je pyridinyl bisfosfonát, který se váže ke kostnímu hydroxyapatitu a inhibuje
osteoklasty vyvolanou resorpci kosti. Odbourávání kosti je redukováno, zatímco aktivita osteoblastů a
mineralizace kostí je chráněna.

Farmakodynamické účinky
V preklinických studiích natrium-risedronát prokázal silnou antiosteoklastovou a antiresorpční aktivitu
a v závislosti na dávce zvyšoval kostní hmotu a biomechanickou pevnost skeletu. Aktivita natrium-
risedronátu byla potvrzena měřením biochemických ukazatelů kostního obratu v průběhu
farmakodynamických a klinických studií. Ve studiích u postmenopauzálních žen bylo snížení hodnot
biochemických markerů kostního obratu pozorováno během 1 měsíce a jejich maxima bylo dosaženo
ve 3–6 měsících. Snížení hodnot biochemických markerů kostního obratu bylo po 12 měsících stejné u
risedronátu 35 mg podávaného jednou týdně a risedronátu 5 mg podávaného jednou denně.

Ve studiích u mužů s osteoporózou bylo snížení hodnot biochemických markerů kostního obratu
pozorováno nejdříve za 3 měsíce a zůstalo pozorovatelné dalších 24 měsíců.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba postmenopauzální osteoporózy
S postmenopauzální osteoporózou je spojována řada rizikových faktorů včetně nižšího množství
kostní hmoty, nízké minerální denzity kosti, časné menopauzy, anamnézy kouření a rodinné dispozice
k osteoporóze. Klinickým následkem osteoporózy jsou fraktury. Riziko fraktur se zvyšuje s počtem
rizikových faktorů.

V jednoroční, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou se

ukázalo, že účinek na střední změny hodnot BMD (bone mineral density, minerální denzity kostí) v
oblasti lumbální páteře je identický při užívání risedronátu 35 mg jednou týdně (n=485) a risedronátu
mg podávaného denně (n=480).

V rámci klinických studií s natrium-risedronátem podávaným jednou denně byl sledován účinek
natrium-risedronátu na riziko vzniku fraktur kyčelního kloubu a vertebrálních fraktur. Zahrnuty byly
postmenopauzální ženy v časné i pozdní menopauze, které prodělaly frakturu před zařazením do
studie, i ženy bez prodělané fraktury. Byly hodnoceny denní dávky 2,5 mg a 5 mg a všechny skupiny,
včetně kontrolních, užívaly kalcium a vitamin D (v případě nízkých výchozích hladin). Absolutní a
relativní riziko vzniku nové vertebrální fraktury a proximálního konce stehenní kosti bylo stanoveno
metodou zhodnocení doby do první události (time-to-first event analysis).

− Do dvou placebem kontrolovaných studií (n=3661) byly zahrnuty postmenopauzální ženy ve
věku do 85 let, které prodělaly před zařazením do studie vertebrální frakturu. Natrium-
risedronát 5 mg podávaný denně po dobu 3 let snížil v porovnání s kontrolní skupinou riziko
vzniku nové vertebrální fraktury. U žen, které prodělaly alespoň 2 resp. alespoň 1 vertebrální
frakturu, bylo snížení relativního rizika 49 % resp. 41 %.(výskyt nových vertebrálních fraktur
při užívání natrium-risedronátu 18,1 % resp. 11,3 % a placeba 29,0 % resp. 16,3 %). Účinek
léčby byl patrný již na konci prvního roku terapie. Rovněž byl prokázán přínos léčby u žen,
které před zařazením do studie prodělaly mnohočetné fraktury. Ve skupině léčené natrium-
risedronátem 5 mg denně došlo ke snížení ročního úbytku výšky v porovnání s kontrolní
skupinou.

− Do dvou dalších placebem kontrolovaných studií byly zahrnuty postmenopauzální ženy ve věku
nad 70 let, které před zařazením do studie prodělaly vertebrální frakturu, i ženy, které
vertebrální frakturu neprodělaly. Pacientky ve věku 70–79 let byly zahrnuty v případě, že
hodnoty minerální denzity kosti (dále BMD - z angl. bone mineral density) vyjádřené pomocí T-
skóre činily v oblasti krčku femuru < -3 SD (hodnoty udávané výrobcem, tj. -2,5 SD podle
NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey)) a ženy měly alespoň jeden
další rizikový faktor. Ženy ≥ 80 let mohly být zařazeny na základě přítomnosti alespoň jednoho
nonskeletálního rizikového faktoru pro frakturu proximální konce stehenní kosti nebo v případě
nízké hodnoty BMD v oblasti krčku femuru. Statisticky významného rozdílu v účinnosti
risedronátu oproti placebu bylo dosaženo pouze v případě, že byla skupina užívající 2,5 mg a
skupina užívající 5 mg vyvážená. Následující výsledky jsou založeny na a-posteriori analýze
podskupin definovaných klinickou praxí a současnými definicemi osteoporózy:
▪ v podskupině pacientek, které měly BMD T-skóre v oblasti krčku femuru ≤ -2,5 SD
(NHANES III) a prodělaly alespoň jednu vertebrální frakturu před zařazením do studie,
snížil natrium-risedronát podávaný po dobu 3 let riziko fraktury proximálního femuru o
46 % oproti kontrolní skupině (výskyt fraktury proximálního konce stehenní kosti u
skupin léčených natrium-risedronátem 2,5 mg a 5 mg byl 3,8 %, u placeba 7,4 %);
▪ data naznačují, že u velmi starých pacientek (≥ 80 let) může být význam ochranného
působení léčby limitovanější, což je možno vysvětlit vzrůstající důležitostí
nonskeletálních faktorů pro vznik fraktury kyčelního kloubu ve stáří.
▪ údaje analyzované v těchto studiích jako sekundární výstupy ukazují pokles rizika vzniku
nové vertebrální fraktury u pacientek s nízkým BMD krčku femuru, které před zařazením
do studie prodělaly vertebrální frakturu, i u pacientek s nízkým BMD krčku femuru, které
vertebrální frakturu neprodělaly.

− Natrium-risedronát 5 mg denně podávaný po dobu 3 let zvýšil BMD v oblasti bederní páteře,
krčku femuru, trochanteru a zápěstí a zabránil úbytku kostní denzity ve střední části diafýzy
radia.

− Rok po ukončení tříleté léčby natrium-risedronátem 5 mg denně došlo k rychlé reverzibilitě
supresivního účinku natrium-risedronátu na kostní obrat.


− Bioptické vzorky kostí postmenopauzálních žen léčených natrium-risedronátem 5 mg denně po
dobu 2 až 3 let ukázaly očekávaný střední stupeň snížení kostního obratu. Kost utvářená během
léčby natrium-risedronátem měla normální lamelární strukturu a kostní mineralizaci. Tato data
spolu se sníženým výskytem osteoporotických vertebrálních fraktur u žen s osteoporózou
nenaznačují žádný škodlivý účinek na kvalitu kosti.

− Endoskopické nálezy mnoha pacientů s řadou středně závažných až těžkých gastrointestinálních
obtíží jak u pacientů užívajících natrium-risedronát, tak u kontrolních skupin, neprokazují
žádnou souvislost mezi léčbou a výskytem žaludečních, duodenálních nebo ezofageálních vředů
v obou skupinách, třebaže duodenitida byla ve skupině s natrium-risedronátem vzácně
pozorována.

Léčba osteoporózy u mužů
Natrium-risedronát 35 mg podávaný jednou týdně prokázal svou účinnost u mužů s osteoporózou (ve
věku od 36 do 84 let) ve dvouleté, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii na 284 pacientech
(natrium-risedronát 35 mg n=191). Všichni pacienti dostávali navíc kalcium a vitamin D.

Zvýšení BMD bylo zaznamenáno za 6 měsíců následně po iniciaci léčby natrium-risedronátem.
Natrium-risedronát 35 mg podávaný jednou týdně vyvolal průměrné zvýšení BMD v bederní páteři,
krčku stehenní kosti, trochanteru a celkově v kyčlích v porovnání s placebem po 2 letech léčby.
Kostní efekt (zvýšení BMD a snížení BTM) natrium-risedronátu je u mužů a u žen podobný.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost natrium-risedronátu byla zkoumána v tříleté studii (randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii s paralelními skupinami trvající jeden rok,
následované dvouletou otevřenou fází léčby) u pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let
s mírnou až středně závažnou osteogenesis imperfecta. V této studii pacienti s tělesnou hmotností – 30 kg užívali 2,5 mg risedronátu denně a pacienti s tělesnou hmotností více než 30 kg užívali 5 mg
risedronátu denně.

Po dokončení jednoleté randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované fáze studie byl ve
skupině užívající risedronát ve srovnání se skupinou užívající placebo prokázán statisticky významný
vzestup kostní denzity (BMD) v bederní páteři; nicméně ve skupině léčené risedronátem bylo zjištěno
větší množství pacientů s nejméně 1 novou morfometrickou (identifikovanou pomocí RTG)
vertebrální frakturou než ve skupině užívající placebo. Během jednoleté dvojitě zaslepené periody
bylo procentuální zastoupení pacientů, u nichž byla hlášena klinická fraktura, 30,9 % ve skupině
léčené risedronátem a 49,0 % ve skupině užívající placebo. V otevřené fázi studie, kdy všichni
pacienti užívali risedronát (měsíc 12 až měsíc 36), byly klinické fraktury hlášeny u 65, 3 % pacientů
původně randomizovaných do skupiny užívající placebo a u 52,9 % pacientů původně
randomizovaných do skupiny léčené risedronátem. Celkové výsledky studie nepodporují dostatečně
podávání natriumrisedronátu pediatrickým pacientům s mírnou až středně závažnou osteogenesis
imperfecta.