Riarify Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Riarify – fixní kombinace

Systémová expozice beklometason-dipropionátu, formoterolu a glykopyrroniu byla hodnocena ve
farmakokinetické studii provedené u zdravých jedinců. Tato studie srovnávala údaje získané po podání
jedné dávky přípravku Riarify obsahující dvojnásobek schválené síly glykopyrroniabeklometason-dipropionátu/formoterolu glykopyrronium a systémová expozice hlavnímu účinnému metabolitu beklometason-dipropionátu Maximální plazmatická koncentrace glykopyrronia po podání fixní nebo magistraliter kombinace byla
podobná, přičemž po podání přípravku Riarify byla systémová expozice mírně vyšší než po podání
magistraliter kombinace. Tato studie také hodnotila možné farmakokinetické interakce mezi aktivními
složkami přípravku Riarify srovnáním farmakokinetických údajů získaných po podání jedné dávky
magistraliter kombinace nebo po podání jedné dávky jednotlivých složek beklometason-
dipropionátu/formoterolu nebo glykopyrronia. Farmakokinetická interakce nebyla přesvědčivě
prokázána, avšak u magistraliter kombinace byla hladina formoterolu a glykopyrronia přechodně
mírně vyšší bezprostředně po podání dávky než po podání jednotlivých složek. Upozorňujeme, že
glykopyrronium jako jednotlivá složka v tlakovém inhalátoru s odměřovanými dávkami, který byl
použit ve farmakokinetických studiích, není na trhu dostupné.
Proporcionalita dávky u systémové a plicní expozice beklometason-dipropionátu byla hodnocena ve
farmakokinetické studii provedené u zdravých jedinců s lékovými formami BDP/FF/G neuvedenými
na trh, které obsahovaly dvojnásobek schválené síly glykopyrronia Studie porovnávala údaje získané po léčbě jednou dávkou 200/6/25 mikrogramů nebo jednou dávkou z lékových forem není dostupná na trhu a obě obsahují dvojnásobek schválené síly glykopyrroniaLéčba BDP/FF/G 200/6/25 mikrogramů vedla v porovnání s BDP/FF/G 100/6/25 mikrogramů
k dvojnásobně vyšší systémové a plicní expozici beklometason-dipropionátu a jeho hlavnímu
aktivnímu metabolitu dvou lékových forem. Systémová a plicní expozice glykopyrroniu a formoterolu byla po těchto dvou
způsobech léčby podobná, i když u Cmax glykopyrronium-bromidu byla pozorována vysoká variabilita.

Srovnání mezi studiemi ukázalo, že farmakokinetika beklometason-17-monopropionátu, formoterolu
a glykopyrronia u pacientů s CHOPN a u zdravých jedinců je podobná.

Vliv nástavce
Použití přípravku Riarify s nástavcem AeroChamber Plus u pacientů s CHOPN zvyšovalo plicní
dostupnost beklometason-17-monopropionátu, formoterolu a glykopyrronia koncentrace se zvýšila o 15 %, 58 % a 60 %mírně snížená u beklometason-17-monopropionátu u glykopyrronia byla zvýšená
Vliv poruchy funkce ledvin
Systémová expozice 17-monopropionátu a formoterolu nebyla ovlivněna lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin.
U glykopyrronia nebyl zjištěn vliv na subjekty s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin. Bylo
však pozorováno zvýšení celkové systémové expozice až na 2,5násobek u subjektů s těžkou poruchou
funkce ledvin množství vylučovaného močí
provedené s použitím farmakokinetického modelu prokázaly, že i při extrémních hodnotách kovariát
zůstává expozice léčivým látkám přípravku Riarify přibližně v 2,5násobném rozsahu ve srovnání
s expozicí u typického pacienta, u něhož mají kovariáty hodnotu mediánu.

Beklometason-dipropionát

Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazebnou afinitou ke glukokortikoidovému
receptoru. Je hydrolyzován esterázovými enzymy na aktivní metabolit beklometason-monopropionát, který má silnější lokální protizánětlivý účinek v porovnání s proléčivem
beklometason-dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace
Inhalační beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi; před absorpcí dochází k jeho
rozsáhlé přeměně na beklometason-17-monopropionát prostřednictvím esterázových enzymů, které se
nacházejí ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu je založena na plicní a gastrointestinální absorpci požité dávky. Biologická dostupnost požitého beklometason-dipropionátu
je zanedbatelná, přeměna na beklometason-17-monopropionát před vstupem do systémového oběhu
však činí 41 % dávky absorbované jako aktivní metabolit. Zvýšení systémové expozice při zvyšování
inhalované dávky je přibližně lineární. Absolutní biologická dostupnost po inhalaci činí přibližně 2 %
nominální dávky pro nezměněný beklometason-dipropionát a 62 % pro beklometason-monopropionát. Po intravenózním podání je distribuce beklometason-dipropionátu a jeho aktivního
metabolitu charakterizována vysokou plazmatickou clearance distribučním objemem v ustáleném stavu pro beklometason-dipropionát distribucí jeho aktivního metabolitu
Eliminace
Beklometason-dipropionát je vylučován hlavně stolicí převážně ve formě polárních metabolitů.
Vylučování beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů ledvinami je zanedbatelné. Terminální
poločas eliminace činí přibližně 0,5 hodiny pro beklometason-dipropionát a 2,7 hodiny pro
beklometason-17-monopropionát.

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu u pacientů s poruchou funkce jater nebyla zkoumána,
poněvadž však beklometason-dipropionát prochází velmi rychlým metabolismem zprostředkovaným
esterázovými enzymy přítomnými ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech, v jehož důsledku vzniká
více polárních produktů, tj. beklometason-21-monopropionát, beklometason-17-monopropionát
a beklometason, neočekává se, že by porucha funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku a bezpečnostní
profil beklometason-dipropionátu.

Formoterol

Absorpce a distribuce
Po inhalaci je formoterol absorbován jak z plic, tak z trávicího traktu. Požitý podíl inhalační dávky po
podání inhalátorem s odměřovanými dávkami může být v rozmezí mezi 60 % a 90 %. Nejméně 65 %
požitého podílu se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Vrcholové plazmatické koncentrace
nezměněné léčivé látky se vyskytují během 0,5 až 1 hodiny po perorálním podání. Vazba formoterolu
na plazmatické proteiny je 61-64 %, přičemž 34 % je vázáno na albumin. V koncentračním rozmezí
dosaženém při terapeutických dávkách nedošlo k nasycení vazby. Eliminační poločas po perorálním
podání je 2-3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci 12 až 96 mikrogramů je lineární.

Biotransformace
Formoterol je rozsáhle metabolizován. Hlavní cesta zahrnuje přímou konjugaci s fenolovou
hydroxylovou skupinou. Konjugace s kyselinou glukuronidovou je neaktivní. Druhá hlavní cesta
zahrnuje O-demethylaci s následnou konjugací na fenolové 2'-hydroxylové skupině. Na O-
demethylaci formoterolu se podílejí izoenzymy CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9 cytochromu P450. Za

hlavní místo metabolismu jsou považována játra. Formoterol v terapeuticky relevantních
koncentracích nezpůsobuje inhibici enzymů CYP450.

Eliminace
Kumulativní vylučování formoterolu močí po jednorázovém inhalačním podání z práškového
inhalátoru se lineárně zvyšovalo v rozmezí dávek 12-96 mikrogramů. V průměru bylo vyloučeno 8 %
dávky jako nezměněný formoterol a 25 % dávky jako celkový formoterol. Na základě plazmatických
koncentrací naměřených po inhalaci jedné dávky 120 mikrogramů u 12 zdravých jedinců bylo
stanoveno, že průměrný terminální poločas eliminace činil přibližně 10 hodin. enantiomery představovaly přibližně 40 %, resp. 60 % nezměněné léčivé látky vylučované do moči.
Relativní podíl obou enantiomerů zůstal ve studovaném rozsahu dávek konstantní a po opakovaném
podávání nebyla prokázána relativní akumulace jednoho enantiomeru oproti druhému. Po perorálním
podání léčivá látka; až 8 % dávky přešlo do moči jako glukuronid. Celkem 67 % perorální dávky formoterolu
se vyloučí do moči 150 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika formoterolu nebyla zkoumána u pacientů s poruchou funkce jater; protože však je
formoterol převážně eliminován jaterním metabolismem, lze u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater očekávat zvýšenou expozici.

Glykopyrronium

Absorpce a distribuce
Glykopyrronium má kvartérní amoniovou strukturu, která omezuje jeho průchod přes biologické
membrány a vede k pomalé, proměnlivé a neúplné gastrointestinální absorpci. Po inhalaci
glykopyrronia byla biologická dostupnost v plicích 10,5 % absolutní biologická dostupnost byla 12,8 % gastrointestinální absorpci a ukazuje, že více než 80 % systémové expozice glykopyrroniu pocházelo
z absorpce plícemi. Po opakované inhalaci dvou denních dávek v rozmezí od 12,5 do 50 mikrogramů
z tlakového inhalátoru s odměřovanými dávkami u pacientů s CHOPN vykazovalo glykopyrronium
lineární farmakokinetiku s nízkou systémovou akumulací v ustáleném stavu činil 2,2-2,5Zdánlivý distribuční objem infuzí zvýšený
Biotransformace
Metabolický vzorec glykopyrronia in vitro potkanů, myší a králíkůhydroxylace na fenylovém nebo cyklopentylovém kruhu. Bylo zjištěno, že jediným enzymem
zodpovědným za metabolismus glykopyrronia je CYP2D6.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas glykopyrronia u zdravých dobrovolníků byl přibližně 6 hodin po i.v.
injekci, zatímco po inhalaci u pacientů s CHOPN se pohyboval v rozmezí od 5 do 12 hodin
v ustáleném stavu. Po jednorázové i.v. injekci glykopyrronia se 40 % dávky během 24 hodin vyloučilo
do moči. U pacientů s CHOPN užívajících opakovaně dvakrát denně inhalační glykopyrronium byl
podíl dávky vyloučené do moči v rozmezí od 13,0 % do 14,5 % v ustáleném stavu. Střední renální
clearance byla podobná v celém rozsahu testovaných dávek i po jednorázové a opakované inhalaci